女性同性性早熟症的診斷及處理

女性同性性早熟症的診斷及處理

摘要：女性同性性早熟症是指女童出現女性第二性徵（乳房發育）或月經初潮的年齡早於正常女平童均年齡加2個標準差。大致分為三類：一、真性或依賴於GnRH性性早熟，激素治療，可達到抑制Gn及E₂分泌、性徵發育、月經來潮的目的。二、 假性或不依賴於GnRH性性早熟，應根據病因採用針對性處理，如切除腫瘤、切斷外源性雌激素接觸。 三 、乳房早發育，對此只需觀察隨診。

關鍵詞：女性 性早熟 真性性早熟症 假性性早熟症

課前問答：　　下面說法中正確的是？ A 中樞性性早熟（CPP）多發於女童，男女比例為：23：1　　B CPP女童的下丘腦-垂體-性腺軸功能提前激活　　C CPP女童的身高增加一般較骨成熟加速更快　　D GnRHa是治療特發性cpp的首選藥物　　　　下面關於男孩性早熟的說法錯誤的是？　　A 男孩性早熟時，伴有腫瘤的機會比女孩大得多　　B 男孩在14歲前第二性徵如睾丸陰囊增大等，可診斷為性早熟。 　　C 男孩首次遺精在11—12歲也是性早熟。　　D 性早熟中的80％—90％屬於體質性問題，找不到明顯原因　　小王的孩子今年7歲，女孩，半年前小王發現孩子的乳房開始長大，並且有腋毛長出，看醫生後，初步診斷為性早熟，據醫生的看法，出現這種情況的原因有很多，除了身體以及遺傳、體質等方面的原因之外，可能跟環境的污染也有關，你知道環境中什麼物質會引起這種疾病么？

定義　　女性同性性早熟症是指女童出現女性第二性徵（乳房發育）或月經初潮的年齡早於正常女童平均年齡加2個標準差。一般按英國正常女童青春發育的調查資料，臨床上通常以8歲前性徵發育，或10歲前月經初潮為準。病因與分類　　大致分為兩類：　　一． 真性或依賴於GnRH性性早熟：　　因中樞神經系統(CNS)下丘腦-垂體-卵巢軸過早激活，引起卵巢內卵泡過早發育所致。真性性早熟症的發育過程與正常青春發育過程相同，只是時間異常地提早。引起過早激活的原因有：　　1 特發性或體質性性早熟症：其原因尚未闡明。　　2 腦性性早熟症：較為少見。　　下丘腦後部腫瘤，如灰結節錯構瘤（有自主分泌GnRH的功能）、星形細胞瘤等。　　其他CNS異常： 放療或外傷、炎症、腦積水、蛛膜下囊腫等。　　3 先天性腎上腺皮質增生症：若在4-8歲後才用皮質激素治療，則解除了雄激素對中樞的反饋抑制後，可引起GnRH及Gn分泌增加，引起真性性早熟。　　4 原發性甲狀腺功能低減症：因過高的TSH對FSH受體的交叉作用，也可引起真性性早熟，此類病人有高泌乳素血症及泌乳，無生長加速。　　二 假性或不依賴於GnRH性性早熟：由於外周來源的雌激素過早分泌引起。其原因有：　　1 卵巢多發性濾泡囊腫：最為常見（1）。正常女童屍檢及B超聲檢查時，在4~8歲就可觀察到卵巢多發性微囊[2] ，直徑<9mm，>=4個，時現時消，常無功能,可能是卵巢對青春前脈衝式GnRH分泌的正常反應。有時這種無功能的卵巢濾泡可轉變為自主性分泌雌激素的濾泡囊腫，即原發性卵巢多發性濾泡囊腫，從而引起假性性早熟。其機制尚不清楚。　　2 卵巢分泌雌激素腫瘤（如顆粒細胞瘤、性母細胞瘤等）、腎上腺分泌雌激素瘤。　　3 通過各種途經接觸外源性雌激素。　　4 McCune-Albright 綜合征：是由三聯征組成，即一個或多個內分泌腺自主性功能亢進（最常見的是卵巢自主性黃素化濾泡囊腫所致假性性早熟）、多發性骨纖維異樣增殖及邊緣不整齊的皮膚咖啡斑。其病因是與細胞膜受體偶聯的激動型鳥嘌呤核苷酸結合蛋白α基因突變所致　　三 乳房早發育：為正常青春發育的一種變異, 也有作者將其歸入「假性性早熟症」中。可能與垂體FSH水平的不規則波動或靶器官過度敏感有關。為自限性病，有報道其中14%為真性性早熟症的早期。臨床表現　　真性性早熟症患兒有高雌激素血症的表現，除乳房發育外，常有小陰唇增大、色素沉著；陰道粘膜成熟改變，細胞學塗片(V片)成熟指數(MI)右移，月經初潮提前。陰毛常不提早出現。肛查及B超檢查可見到雙側卵巢及子宮增大，卵巢內有多個較大的無回聲區，為繼發性多發性濾泡囊腫。可有排卵及生育能力。但性心理成熟不提前。由於雌激素的作用，生長激素（GH）分泌增高，促使血生長介質，即胰島素樣生長因子- 1（IGF-1）水平升高，患兒身高增長過早加速，骨齡較實際年齡超前，致使骨垢閉合提早，影響最終身高可能較矮。病程進展可快可慢。腦性性早熟症還可有神經系統的癥狀。　　假性性早熟症也應有上述高雌激素血症的表現，若病程較長才來就診，也會出現內外生殖器發育、生長過早加速及骨齡提前。但無排卵及生育能力。肛查及B超檢查可能發現卵巢腫物，子宮可增大。外源性性早熟症可能追問出含雌激素物質的接觸史，雙側乳暈著色明顯。McCune-Albright 綜合征患者可觀察到皮膚的咖啡斑及骨骼局部膨隆或畸形、X線檢查可見不規則密度低減區。　　乳房早發育可為單側或雙側，無陰道流血。其雌激素升高為短暫性或一過性，臨床上一般檢測不到。病程不進展，不影響生長。病因診斷　　首先應與乳房早發育、其他原因引起的陰道流血（外陰陰道炎症或外傷、陰道異物、陰道宮頸腫瘤）相鑒別。　　確定為同性性早熟症後應鑒別其病因位於中樞，還是外周？這是臨床處理的關鍵。　　應詳細地詢問病史；包括癥狀出現時間、有無誘因、進展情況；既往有無頭部外傷、驚厥史。行體格檢查，包括身高、皮膚咖啡斑、乳房及陰毛分期（按Tanner 5級分期）、腋毛、外陰發育、盆腔有無腫塊等。V片、骨齡、盆腔及腎上腺超聲檢查皆可能有幫助。血FSH、LH、E2基礎水平測定也有參考價值，但由於缺乏正常值及與正常兒童有重疊，往往價值有限。　　正常青春發育的動因主要是由於高級中樞對下丘腦GnRH脈衝分泌的抑制作用解除，從而通過刺激垂體促性腺激素(Gn)的分泌,使卵巢內卵泡發育，分泌雌二醇增多，引起乳房及生殖器官的發育成熟、生長加速等一系列有序的事件。青春發育早期GnRH刺激引起FSH的分泌反應高於LH反應，稱為FSH優勢型反應。青春發育晚期至成人期則相反；GnRH刺激引起LH的分泌反應高於FSH反應，稱為LH優勢型反應。因此可採用GnRH興奮試驗判斷患兒處於青春發育的期別。Oerter KE等研究顯示GnRH興奮試驗時垂體反應FSH優勢型見於青春發育Ⅰ期及30%Ⅱ-Ⅲ期的女童；不肯定卵巢軸未激活，應隨診病情發展；LH優勢型反應見於青春發育Ⅲ-Ⅳ期，可肯定卵巢軸已激活。因此，真性性早熟症應呈LH優勢型反應； Miller WL 和Styne DM提出「真性性早熟症的絕對必要條件是靜脈注射GnRH 100ug後1小時或皮下注射後40分鐘，血LH上升至7.6IU/L以上。假性性早熟症的高雌激素來自外周, 反饋抑制中樞, GnRH興奮試驗反應低下。若GnRH興奮試驗時垂體反應FSH優勢型，則可觀察隨診。長期隨診癥狀及激素的變化，便能驗證GnRH興奮試驗診斷的正確性。　　過去由於該試驗的經典方法常需多次抽血，不易被患兒及其家長所接受，因該試驗LH反應峰值在注葯後約30分鐘，故有作者提出採用簡化法，即清晨空腹靜脈注射GnRH, (商品名戈那瑞林) 25ug（生物活性相當於100 ug，以生理鹽水2ml溶解），於注射前及後30分鐘各抽血2 ml, 測定LH、FSH濃度即可。處理　　真性性早熟症：　　應行頭顱核磁顯象（MRI）檢查，若有佔位病變，應請神經外科酌情處理；若無佔位病變及其他腦內疾病的證據，應診斷為特發性性早熟症。　　特發性性早熟症過去皆用合成孕激素治療，可達到抑制Gn及E2分泌、性徵發育、月經來潮的目的。常用的製劑有醋氯地孕酮2mg/d、左炔諾孕酮2mg/d。但不能抑制骨骼發育提早，不改善身高；長期使用可能影響肝臟，某些合成孕激素還可能有雄激素的活性，也促進骨骼成熟，故應用最小有效劑量。八十年代後長效GnRH激動劑問世後成為更好的治療選擇。已有的製劑有：亮丙瑞林（抑那通）、曲普瑞林（達必佳或達菲林）等每4周注射1次，每次3.75mg; 年齡小於6歲者劑量可減半。用藥初期有短暫的垂體興奮期，血FSH、LH、E2水平升高；約2-4周後轉為抑制，臨床可見到乳房縮小，V片MI左移，月經停止，生長及骨成熟速度減慢，最終身高可獲改善。約11歲時可停葯，約1年後月經初潮，以後排卵生育功能皆正常。不規則用藥會使血E2升高，起相反的作用；故應監測癥狀、血E2水平（要求達到10pg/ml以下）、身高、骨齡、必要時重複盆腔B超、GnRH興奮試驗。GnRH激動劑的不良反應可為過敏反應。　　假性性早熟症：　　應根據病因採用針對性處理，如切除腫瘤、切斷外源性雌激素接觸。原發性卵巢多發性濾泡囊腫可用合成孕激素治療，少數情況下也可在腹腔鏡下剔除囊腫。　　McCune-Albright綜合征則需用芳香化酶抑製劑或合成孕激素治療。骨骼病變尚無有效治療。　　乳房早發育則只需觀察隨診。注意除外真性性早熟的可能性。　　心理治療：對患兒及家長進行耐心的解釋，解除顧慮或焦急心情，積極配合治療；並應對患兒進行一定的保護，避免受到性騷擾。參考文獻　　1 Miller WL,Styne DM. Female puberty and its disorders. In Yen SSC、 Jaffe RB、Barrbieri RL ed 「 Reproductive Endocrinology」 4th ed, Philadelphia, Saunders WB Co, 1999, 393-398.　　2 Salardi S, Orsini LF, Cacciari E et al. Pelvic ultrasonography in girls with precocious puberty, congenital adrenal hyperplasia, obesity, or hirsutism. J Pediatr, 1988; 112(6): 880-887.　　3 Cavallo A, Richardst GE, Busey S et al. A simplified gonadotrophin-releasing hormone test for precocious puberty. Clin Endocrinology, 1995; 42: 641-646.　　4 高勁松，張以文 McCune Albright 綜合征2例報告 中華婦產科雜誌 2000，35：747　　5 Oerter KE, Uriarte MM, Rose SR et al. Gonadotropin secretory dynamics during puberty in normal girls and boys. J Clin Endocrinol Metab 1990,71:1251　　6 Pescovitz OH, Hench KD, Barnes KM et al Premature thelarche anf central precocious puberty: the relationship between clinical presentation and the gonadotropin response to luteinizing hormone-releasing hormone. J Clin Endocrinol Metab 1988, 67:474- 9

思考　　 骨齡異常是指什麼，常見於哪些疾病？　　 近幾年來，瘦素在性發育中的作用成為研究的熱點，你對此是如何理解的？　　 下面說法中正確的是　　 下面關於應用GnRHa的指征的說法中正確的是？

下面說法中正確的是

A GnRH激發試驗是鑒別中樞性性早熟和外周性性早熟的基本方法 B 部分性中樞性性早熟經GnRH激發後FSH明顯下降，LH升高 C 部分性中樞性性早熟可以轉化為CPP D CPP治療的核心是防止早熟帶來的心理問題 參考答案：AC B 部分性中樞性性早熟經GnRH激發後FSH明顯升高，LH升高不明顯 D CPP治療的核心是改善成年身高，防止早熟及早初潮帶來的心理問題。

下面關於應用GnRHa的指征的說法中正確的是？

A 男孩≤12.5歲，女孩≤11.5歲，骨齡大於年齡2歲或以上 B 開始治療時，女孩年齡>11.5歲，則慎用該藥物 C 已經有陰毛出現的孩子，禁止用 D 女孩已經初潮或男孩遺精後1年不用 參考答案：見下表 附表：應用GnRHa的指征 1）．為改善成年身高，建議應用指征為：（1）骨齡：女孩≤11.5 歲，男孩≤12.5 歲，骨齡大於年齡2歲或以上；（2）預測成年身高：女孩<150cm;男孩<160cm；（3）骨齡/年齡>1，骨齡/ 身高年齡>1，或以骨齡判斷的身高的標準差積分(SDS) ≤-2；（4）發育進程迅速，骨齡增長/年齡增長>1。 2）慎用的指征：有以下情況時，GnRHa改善成年身高的療效差，應酌情慎用：（1）開始治療時骨齡：女孩〉11.5歲，男孩〉12.5歲；（2）已有陰毛呈現；（3）其靶身高低於同性別、同年齡正常身高參比均值減2個標準差。 3）不宜應用的指征：有以下情況不宜應用，因為治療幾乎不能改善成年身高；（1）骨齡：女孩≥12.5歲，男孩≥13.5歲；（2）女孩初潮或男孩遺精後1 年。 4）不需應用的指征：因性發育進程緩慢（ 骨齡進展不超越年齡進展）而對成年身高影響不大的CPP不需要治療，但需定期複查身高和骨齡變化。