張鋒教授Nature發文，CRISPR技術找到了癌症免疫療法關鍵基因！

葯明康德/報道

要說近年來癌症領域取得的最大突破，那莫過於免疫療法了。一些原本等同於死刑判決的惡性癌症，在免疫療法的作用下，竟能連續10多年不複發，這近乎達到了治癒的效果，堪稱奇蹟。

但免疫療法也不是萬能的。腫瘤細胞一直在快速突變，而有些突變會讓免疫療法失效。目前我們知道，B2M、JAK1與JAK2基因一旦發生突變失活，就會讓免疫療法失去應有的作用。

有趣的是，大自然有其「相生相剋」的原理。一方面，腫瘤的突變可能會讓免疫療法失效；另一方面，腫瘤的突變，卻能產生新的抗原，誘發免疫系統的攻擊，提高免疫療法的效果。因此，了解哪些基因突變可能會影響免疫療法的效果（無論是提高還是抑制），對免疫療法的開發非常重要。

▲我們找到了癌症免疫療法的關鍵基因（圖片來源：《自然》）

先前，CRISPR-Cas9基因組編輯技術已被用於篩選潛在的基因靶點。在癌症細胞中，通過篩選，我們能找到影響癌細胞增殖、產生耐藥性、誘使轉移的基因。一些科學家們就想到，我們應該可以用同樣的技術，篩選出會影響免疫療法的基因。

今天在線發表的一篇《自然》論文中，一群科學家們就找到了一個會影響免疫療法的關鍵基因。本研究由美國國立衛生研究院（NIH）的Nicholas Restifo教授主導，著名華人學者，CRISPR技術先驅張鋒教授協助參與。

▲本研究的通訊作者Nicholas Restifo教授（圖片來源：《自然》）

▲張鋒教授協助了這項研究（圖片來源：MIT）

在這項研究中，科學家們開發了一種全新的「雙細胞CRISPR」方法。該體系由人類的T細胞與黑色素瘤細胞組成。在癌症免疫療法中，T細胞需要直接對癌細胞進行殺傷，因此兩者間的結合非常重要。按科學家們的設想，如果某個基因突變會影響這兩類細胞的結合，就說明它對免疫療法很重要。

於是，科學家們建立了一個大型的篩選庫，裡面帶有超過12萬個sgRNA。這些sgRNA能靶向細胞內19050個編碼蛋白質的基因，以及1864條微RNA。平均下來，每個基因上會被分配到6條sgRNA，每條微RNA上會被分配到4條sgRNA。這些sgRNA會幫助CRISPR-Cas9系統對這些基因或微RNA進行敲除，揭露出它們在免疫療法中的作用。

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▲「雙細胞CRISPR」的設計（圖片來源：《自然》）

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