外源性胰島素致自身免疫性低血糖一例報告

外源性胰島素致自身免疫性低血糖一例報告

中國糖尿病雜誌2015-09-07發表評論(3人參與)分享

病史資料

患者男，42歲，因「糖尿病11年，頭暈、出汗8個月，加重7d」入院。2002年診斷為T2DM，應用胰島素降糖。2008年停用胰島素改口服降糖葯治療，血糖控制可。2009年因胃部不適再次改用胰島素治療至今，目前應用諾和銳早9U、午9U、晚4U皮下注射。2012年11月出現頭暈，出汗，乏力，當時自行進食後好轉，自以為低血糖而減少胰島素劑量。但上述癥狀時有出現，曾於門診測血糖最低2.9mmol/L，但未進一步住院治療。

2013年7月因自覺癥狀加重，有短暫記憶喪失，持續幾十秒，且每天凌晨02：00?03:00均出現低血糖而加餐，自測FPG2.8?3.7mmol/L，2hPG10.0?15.0mmol/L，於我院門診測HbA1c6.41%，FPG3.7mmol/L，FI ns 6945 pmol/L，既往無高血壓，冠心病史，母親患糖尿病。

查體示，BMI 22.0kg/m²，血壓120/70mmHg，甲狀腺不大，雙肺未見異常，心率75次/min，律齊，腹軟，肝脾未及。化驗肝腎功能，甲狀腺功能及皮質醇，促腎上腺皮質激素均在正常範圍，腫瘤標誌物（－）。GADAb（－），ICA（－），IAA（＋），抗核抗體（－）。腹部增強示肝膽胰腺未見異常，雙腎上腺未見異常強化。監測血糖發現，低血糖多於空腹，行饅頭餐試驗結果見表1。低血糖時，同步測定胰島素及C-P，胰島素均為1000pmol/L以上，且C-P與之不平行。為進一步了解患者血糖動態變化並指導治療，在依然應用胰島素治療的情況下，行72h動態血糖監測，結果見圖1。

低血糖發生在凌晨及空腹，進餐後血糖明顯升高。行胰島素治療的患者出現低血糖，首先考慮胰島素劑量過大和胰島素純度不高所致的低血糖，可通過專業人員調整劑量、更換胰島素種類來糾正；胰島素注射位置不正確及血糖監測也可由專業護士來規範。但患者不存在此類因素。綜合以上結果考慮為自身免疫性低血糖，又稱胰島素自身免疫綜合征（IAS）。遂停用胰島素改為阿卡波糖50mg，3次/d，並囑患者分餐，且每天凌晨定時進食，防止昏迷。經上述治療調整後，未再出現嚴重的低血糖。

討論

IAS於1970年由日本學者H irata和Uchigata 等首次報道，故又稱Hirata病，為一種罕見類型低血糖。2005年以後，國內陸續出現類似病例報告。自身免疫性低血糖是引起低血糖的重要原因，引起IAS的常見藥物包括甲巰咪唑、硫普羅寧、谷胱甘肽、硫辛酸。應用卡托普利、異煙肼、肼苯噠嗪後可出現IAS，伴系統性紅斑狼瘡、硬皮病等自身免疫性疾病。

本例患者使用外源性胰島素，除IAA外，其他自身免疫抗體均陰性 。無使用以上可能誘發IAS的相關藥物，停用胰島素後仍有低血糖，進一步排除了胰島細胞瘤、內分泌及肝腎疾病後，測IAA(＋），考慮外源性胰島素所致的自身免疫性低血糖。低血糖時，血中胰島素水平異常升高，且遠超C-P升高倍數，提示內源性胰島素分泌與測定的具有免疫活性的胰島素不一致。

基因重組人胰島素的免疫原性下降，IAA產生較少，多數IAA僅為低至中度水平，無臨床意義，但高滴度抗體可引起低血糖。研究發現，組織相容性白細胞抗原HLA-DR4、HLA-B15、HLA-DR7基因型的個體易產生胰島素抗體，但由於樣本量過小，尚未在外源性胰島素所致IAS中得到證實。在性別分布上男多於女，年齡、糖尿病分型、病程和BMI 並沒有發現明顯的集中趨勢。

IAA在使用外源性胰島素患者中廣泛存在，但臨床上由於抗體與胰島素的不規律結合和解離所導致的臨床低血糖卻極其少見。一項對T1DM和T2DM患者的薈萃分析表明，低血糖事件的發生與檢測到的抗體水平無關。進一步的研究發現，採用Scatchard分型能將多克隆的IAA根據其與胰島素的親和力和結合容量分為2種類型，即低親和力且高結合容量和高親和力且低結合容量。前者可使胰島素這類大分子結合在充分的剩餘空間上，但結合力不緊密，易於解離，造成患者血糖的不穩定。

胰島素抗體不飽和時，外源性胰島素可與其結合而表現為IR和高血糖；當抗體的結合能力達到飽和或由於某些原因，如高糖刺激促進抗原抗體突然解離則出現嚴重低血糖，這就是OGTT出現早期高血糖和晚期低血糖的原因。本例患者動態血糖結果也顯示，餐前及空腹低血糖而進餐後血糖明顯升高。

IAS的處理包括進食，應用葡萄糖；減少胰島素劑量或停用胰島素；使用其他口服藥如阿卡波糖，二甲雙胍；使用糖皮質激素及血漿置換療法。臨床上遇到低血糖患者，除了常見的疾病外，一定不要忽視IAS的診斷及治療，防止患者走彎路，加重其經濟及心理負擔。

作者：河北滄州市中心醫院內分泌一科 錢紅霞 李新勝 王榮榮 張金成

來源：中國糖尿病雜誌2015年6月第23卷第6期 565-566

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