神經綜述：短暫性腦缺血發作新進展

??

短暫性腦缺血發作（transient ischemicattack，TIA）是常見的缺血性腦血管病之一，2009年美國心臟協會（AmericanHeart Association，AHA）和美國卒中協會（American Stroke Association，ASA）提出的TIA定義是腦、脊髓、視網膜局灶性缺血所導致的、未伴發急性腦梗死的短暫性神經功能障礙。研究報道患者TIA後2d、7d、30d和90d卒中發生的概率分別為：3.5%、5.2%、8.0%、9.2%。如處理得當，TIA後90d的卒中風險可降低至1%-3%。因此，TIA是需緊急干預的卒中預警事件，同時也是二級預防的最佳時機，對TIA患者進行早期診斷及個體化的治療是非常必要的。本文就TIA診斷、是否應收入院及治療等方面的最新進展做一綜述。

TIA的新定義強調了經磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）檢查確定有無腦實質損害在診斷TIA中的作用，使TIA/卒中的診斷從時間依據轉變為組織依據。以往TIA的診斷主要依據臨床病史，因為神經系統體征常很快消失。MRI/彌散加權成像（diffusion weighted imaging，DWI）對早期微小缺血灶敏感，有助於診斷TIA，並且TIA伴DWI急性缺血灶陽性的患者，卒中複發風險將會增加。因此，DWI既有助於提高TIA的診斷，還能預測短期卒中風險。 AHA/ASA 2009年TIA定義及評估指南建議對TIA患者常規進行DWI檢測。但Brazzelli等的研究表明DWI不能很好地診斷TIA。系統回顧了47項研究共9078例TIA患者，分別確定各項研究中DWI陽性率及其影響因素，大樣本（n＞200） 研究同小樣本研究相比（n＜50）DWI陽性率更低，且包括掃描時間在內的其他測定因素，都不能減少或解釋DWI陽性率在各研究之間變化極大這一現象，其中TIA合併有DWI提示急性缺血灶的患者比例為34.3%，因此DWI不能很好地診斷TIA。

在我國MRI檢查受地域、時間等諸多限制，TIA患者是否需完善DWI檢查目前仍存在爭議，2011年TIA中國專家共識指出：在有條件的醫院，建議儘可能採用DWI作為主要診斷技術手段，對未發現急性梗死證據者，診斷為「影像學確診TIA」，否則無論發作時間長短均不再診斷為「TIA」；社區如沒有進行即時影像學檢查條件，建議仍採用傳統「24h」的定義進行診斷。

是否將TIA患者常規收住院存在爭議，美國國立卒中協會（National StrokeAssociation，NSA）TIA處理指南推薦：初次發作TIA的患者應在24-48 h住院治療；進行性TIA患者，或者癥狀持續1h以上、頸內動脈狹窄超過50%且已引起癥狀、有潛在心源性栓子、存在高凝狀態或加利福尼亞評分或ABCD評分為高危的患者，一般建議住院治療。AHA/ASA2009年TIA定義及評估指南推薦，ABCD2評分＞4分的患者應入院接受專科診治。2011版TIA中國專家共識推薦：TIA發病72h內ABCD2≥3分；或門診不能在48h內完成系統評估者均應收入院，以便於發生腦梗死時採取早期的溶栓治療，及早期開展二級預防。

TIA是卒中的高危因素，是常見的內科急症，一過性癥狀並不能排除發生腦梗死的可能性，需積極對其進行治療。TIA新定義強調，當患者發生急性腦缺血癥狀時必須採取緊急行動。TIA的治療包括藥物治療、病因治療和手術及介入治療，本文就藥物治療中的抗血小板、 抗栓治療及二級預防方面的新進展做一綜述。

3.1 藥物治療3.1.1 抗血小板治療 非心源性栓塞性TIA推薦抗血小板治療，阿司匹林是目前唯一被國內外指南推薦用於二級預防的抗血小板藥物。之前的氯吡格雷（75 mg）治療有動脈粥樣硬化血栓形成的近期有短暫性腦缺血發作或缺血性卒中的高危患者的療效及安全性研究[Management of Atherothrombosiswith Clopidogrel in High-Risk Patientswith Recent Transient Ischemic Attack（TIA）or Ischemic Stroke，MATCH]比較雙抗（聯合應用阿司匹林和氯吡格雷）和單抗（單用氯吡格雷）的治療效果，未得出陽性結果；皮層下小卒中的二級預防試驗（SecondaryPrevention of Small Subcortical Strokes，SPS3）由於聯合應用阿司匹林和氯吡格雷明顯增加出血風險被而提前終止，均證明TIA或小卒中後抗血小板藥物的選擇應以單葯治療為主，故不推薦常規應用雙重抗血小板治療。

Geeganage等的研究納入了3766例TIA或小卒中患者，比較聯合阿司匹林和氯吡格雷抗血小板與單用阿司匹林治療效果，結果發現雙抗組（聯合應用阿司匹林和氯吡格雷）卒中複發率為3.3%，而單用阿司匹林複發率為5%，兩組比較差異具有顯著性；但雙抗組同時伴有較高的出血風險（0.9%vs0.4%；P＜0.05）。王擁軍等研究表明：在TIA或小卒中後應用阿司匹林及氯吡格雷聯合治療在降低卒中複發風險方面優於阿司匹林單葯治療，且不增加嚴重出血風險。 該試驗將5170例發病24h內的TIA或小卒中患者隨機分為兩組，一組使用氯吡格雷（負荷劑量300mg繼之75mg/d）聯合阿司匹林（75mg/d，21d後停用），一組單獨使用阿司匹林（首日負荷劑量為75-300mg，隨後75 mg/d）聯合氯吡格雷安慰劑，結果在最初90d內雙抗組、單抗組任何卒中的相對風險降低32%[風險比（hazard ratio，HR）=0.68；P＜0.001]，絕對風險降低3.5%（7.9%vs11.4%；P＜0.0001），兩組的出血性卒中（0.3%）、心肌梗死 （0.1%）和心血管死亡（0.2%）發生率相同。依據這一試驗結果，最新的短暫性腦缺血發作與輕型卒中抗血小板治療中國專家共識建議：具有高卒中複發風險（ABCD2評分≥4分）的急性非心源性TIA（根據24h時間定義）急性期患者（起病24h內），應儘早給予氯吡格雷聯合阿司匹林治療21d（氯吡格雷首日負荷量300mg），隨後氯吡格雷單葯治療（75mg/d），總療程為90d。此後，氯吡格雷、阿司匹林均可作為長期二級預防一線用藥（I類、A級證據）。

3.1.2 抗凝治療 抗凝治療不應作為TIA患者的常規治療，對於有心源性栓子或心房顫動患者建議採用抗凝治療，目標劑量是控制國際標準化比值（ International Normalized Ratio，INR）在2.0-3.0。目前尚無數據資料研究心房顫動患者TIA發作後開始服用抗凝藥物的最佳時間。歐洲心房顫動試驗（ European AtrialFibrillation Trial，EAFT）中，約50%心房顫動合併TIA的患者在出現癥狀後14d開始口服抗凝藥物。然而，對於存在大面積梗死、嚴重出血轉化及未得到控制的高血壓患者而言，可適當延遲用藥。2011 AHA/ASA通過對EAFT試驗中的TIA或小卒中的患者，分別接受華法林及阿司匹林治療後的終點事件分析後推薦：對於有陣發性（間歇性）或持續性心房顫動的TIA患者，推薦使用維生素K拮抗劑進行抗凝治療（INR目標值2.5；範圍2.0-3.0）；對於不能服用口服抗凝葯的患者，推薦單獨使用阿司匹林；對於具有較高卒中風險（3個月內卒中或TIA，CHADS2評分5-6分，人工瓣膜或風濕性瓣膜病）的心房顫動患者，當需要暫時中斷口服抗凝藥物時，逐漸改用皮下注射低分子肝素治療是合理的。

3.2 其他二級預防措施 對TIA相關危險因素進行干預，如降壓、降脂，可明顯降低TIA後發生卒中的危險性，是降低其發病率和死亡率的關鍵。其中，高血壓是最重要的危險因素，2014年AHA/ASA發布的針對卒中與TIA二級預防指南推薦：缺血性卒中或TIA患者發病數天後未經治療時血壓≥140/90mmHg時應啟動降壓治療。

強化降脂治療預防卒中（StrokePrevention by Aggressive Reduction inCholesterol Levels，SPARCL）研究表明降脂治療能夠使卒中患者獲益，強化降脂治療使卒中/TIA患者再發卒中風險顯著降低16%（P=0.03），顯著降低主要冠脈事件風險35%（P=0.003）。2013年AHA高心血管疾病風險患者血脂控制指南建議：非心源性缺血性卒中/TIA均應使用他汀。與以往不同的是，該指南不再推薦將低密度脂蛋白膽固醇（low-densitylipoprotein cholesterol， LDL-C）及非高密度脂蛋白膽固醇（high-density lipoproteincholesterol， HDL-C）降到特定的目標值，而是採用他汀治療的強度來取代LDL-C和非HDL-C的目標值，建議對於患有動脈硬化性心血管疾病的患者如果沒有禁忌證或他汀藥物相關不良事件發生，均應接受高強度的他汀類藥物治療，包括瑞舒伐他汀 （推薦劑量20-40mg）或阿托伐他汀（推薦劑量80mg），使LDL-C水平降低至少50％；對於出現劑量相關不良反應的患者，可改為中等強度的他汀類藥物治療。

TIA的可干預危險因素還包括糖尿病、吸煙及酗酒等不良生活方式，臨床醫師應建議患者調整生活方式，如戒煙、限酒、適當運動、控制體重等。但我國目前卒中二級預防現狀不容樂觀，許多神經科醫師往往重視卒中急性期治療而忽視了卒中的二級預防，藥物干預危險因素治療依從性低。以北京為例，王力等的研究顯示：高血壓患者中服用任一種降壓藥物者為82.3%；糖尿病患者服用降糖藥物或胰島素者為85.3%；進行他汀降脂治療的患者僅有14.2%，患者不服用降壓藥、降糖葯、他汀類葯的首要原因是醫師未建議。可見為提高患者堅持二級預防措施的依從性，對臨床醫師進行有關卒中二級預防和臨床實踐指南教育培訓刻不容緩。

4較為特殊的TIA發作

4.1 肢體抖動型短暫性腦缺血發作 肢體抖動型短暫性腦缺血發作（limb-shakingtransient ischemic attack，LS-TIA）是頸內動脈系統TIA的一種少見形式。其特異性臨床表現為單側肢體無力、抖動，與局灶性運動性癲癇發作類似，因而極易誤診，但此類患者在發作期間腦電圖監測及視頻腦電圖（ videoelectroencephalogram，V-EEG）監測均無癲癇波釋放，故腦電圖可用於鑒別。LS-TIA的確切機制尚不清楚，目前較為公認的是低灌注理論：由於顱內外血管長期慢性狹窄或閉塞，使腦血管舒張、收縮貯備能力降低，當出現體位改變、長時間站立或行走、頸部過伸或降壓治療使血壓過度降低等情況時，血管不能相應擴張導致暫時性缺血而誘發的以單純肢體抖動為臨床表現的TIA。 LS-TIA的治療目標是改善腦血流量，提高腦灌注壓，預防卒中事件發生，治療可分為內科治療和手術治療，內科保守治療主要是擴充血容量，外科治療首選血管重構術。

4.2 青年短暫性腦缺血發作 近年來，臨床工作中醫學研究者注意到18-45歲青中年TIA患者所佔的比例正不斷升高，由於患者發病年齡較輕，TIA對其生活質量的影響更加明顯，因此針對青年TIA的發病特點，找出危險因素，加強幹預、 指導臨床治療至關重要。Janssen等的研究回顧性分析了97例50歲以下的卒中或TIA患者的病例，主要分析項目包括：心源性危險因素、凝血異常、偏頭痛病史、口服避孕藥史、不正常的心電圖及超聲心動圖結果等，結果表明青年TIA的主要危險因素包括：高血壓、心血管病史、家族史和吸煙。駱迪等的研究分析了青年組（n=22）和中年及以上組（n=44）TIA患者的臨床資料，對兩組患者的既往病史、TIA後7d內血管危險事件、腦血管病危險因素及相關檢查指標進行比較，結果表明與老年卒中相比青年卒中的危險因素主要包括體重、膽固醇、LDL-C及吸煙史，而糖尿病史和纖維蛋白原過高則主要影響45歲以上患者。提示常規的致動脈硬化危險因素仍是青年TIA的檢查重點，重視和干預這些危險因素對預防卒中有著至關重要的作用。

4.3 TIA形式起病的煙霧病 煙霧病是以頸內動脈末端慢性進行性狹窄，進而導致在腦基底部出現由大量側支循環形成的異常血管網為特徵的一種腦血管病。 70%的特發性煙霧病患者可出現頸內動脈供血區（尤其是額葉）缺血，表現為頸內動脈系統TIA。臨床特點是反覆發生一過性癱瘓或力弱，多為偏癱，亦可為左右交替性偏癱或雙偏癱。發作後運動功能完全恢復；病程多為良性，有自發緩解或發作完全停止的傾向；極少數病例伴有半身驚厥發作、頭痛或偏頭痛。罕見一過性感覺障礙、不自主運動或智力障礙。臨床醫師常缺乏對煙霧病的認識，患者未行與腦動脈病變有關的相應檢查，造成漏診。2012年日本煙霧病指南推薦：腦血管造影是診斷煙霧病的金標準，磁共振強度≥1.5T（尤其為3.0T）的MRI亦可提供明確的診斷。對表現為缺血癥狀的煙霧病患者治療首選外科血管重建術，藥物治療推薦口服抗血小板藥物，但該建議仍須更大樣本的試驗支持。

綜上所述，TIA是臨床常見的急症，入院時的影像學檢查，特別是DWI圖像是臨床區分TIA與急性腦梗死的關鍵，但不能一味等待影像結果，應提倡更積極、 儘早、個體化的治療；TIA患者是否入院治療僅是診治流程的不同形式，重要的是及早、及時完成風險評估及治療；TIA的抗血小板治療目前提倡單一抗血小板治療，雙抗的前景如何有待進一步研究；心房顫動患者TIA發作後開始服用抗凝藥物的最佳時間目前較公認的是14d，但其科學性仍需進一步試驗論證；TIA的二級預防對減少卒中的發生至關重要，針對我國卒中二級預防現狀，應加強臨床醫師對指南的學習，盡量避免誤診、誤治的發生。幾種較為特殊的TIA發作儘管發病率較低，但較易誤診，臨床醫師宜引起重視。

中國卒中雜誌2014年10月第9卷第10期

作者：黃維 畢齊（首都醫科大學附屬北京安貞醫院神經內科）

神經病學俱樂部微信號：NeurologyClub神經病學俱樂部，立足一線臨床，服務神經科同行，助力神經病學天天向上
推薦閱讀：