複發性流產的致病因素探討

關鍵詞 複發性流產 滑胎 免疫因素 主動免疫 腎虛

複發性流產( recurrent spontaneousabortion，RSA) 是指一對夫婦發生2 次或2 次以上的自然流產，其發生率約為5%。屬中醫學「滑胎」範疇，它是妊娠期常見的一種併發症，西醫學病因包括遺傳因素、內分泌異常、內生殖器官解剖異常、自身感染因素、母體自身疾病、環境因素、心理因素等。除此之外，臨床上仍有50% ～ 60%患者病因不明，稱為原因不明複發性流產( unexplained recurrent spontaneous abortion， uRSA) 。隨著生殖免疫學的飛速發展，近年研究認為，大多數URSA 是由免疫功能異常引起。西醫學對複發性流產的治療的研究，也多集中在免疫治療領域。中醫家對「滑胎」的診治多以「腎虛」出發，同時注意旁顧心、肝、脾等臟腑功能的異常。

西醫學

1 病因

1．1 遺傳基因缺陷 早期自然流產的發生大多數與胎兒染色體異常有關。研究表明，早期流產特別是孕齡不足68 周者，有50%60%胚胎染色體異常。染色體異常有結構異常和數量異常2 種，其中結構異常主要包括缺失、易位、倒位和重複4 種，易位和倒位在RSA 的相關報道中最為常見。數量異常可分為非整倍體和多倍體，性染色體非整倍體異常是RSA 常見的原因之一。因此，許多學者極力主張在第一次不明原因流產、畸胎、死胎等之後，應立即做染色體檢查，包括夫婦雙方、胚胎和胎兒。

1．2 免疫功能異常 孕期母體對胚胎抗原的免疫耐受是一種動態的免疫耐受，其中任何一種因素失去平衡即可導致母體對胚胎的免疫排斥，引起流產。免疫因素引起的RSA 主要分為兩類，即同種免疫型RSA 和自身免疫型RSA。同種免疫型約佔65%，可能與母體對胎兒父系抗原低反應性有關，主要表現為封閉抗體缺乏；自身免疫型約佔35%，病人體內可檢出多種自身抗體，如抗磷脂抗體、抗精子抗體、抗子宮內膜抗體、甲狀腺自身抗體等。細胞免疫功能的異常，也與流產的發生有密切關係。

1．2．1 封閉抗體( BA) 生殖免疫學的觀點認為妊娠是一種成功的半同種移植。胎兒攜帶的父系抗原，正常妊娠時母體血清能產生一種特異性活性抗體即封閉抗體( BA) ，目前認為封閉抗體可在首次妊娠時出現，抑制母體淋巴細胞識別父體抗原，以保護胎兒及滋養層，在妊娠晚期下降，分娩後36 周又上升，以後持續存在。由於BA 能夠抑制夫婦雙方混合淋巴細胞反應，抑制母體細胞對滋養層細胞的作用，阻止了胚胎滋養層受到免疫攻擊，有助於維持正常妊娠，因此，BA 缺乏時則導致RSA。故BA 產生與否可作為判斷妊娠結局的重要因素。目前國內外普遍認為，BA 缺乏是引起原因不明複發性流產的的主要病因之一。如果妊娠時母體缺乏足夠的保護性抗體BA，可能引起母體對胎兒的免疫排斥。

1．2．2 抗磷脂抗體( APA) APA 是針對各種帶陰性電荷磷脂抗原的多種抗體的總稱，包括抗心磷脂抗體(ACA) 、狼瘡抗凝物(LCA) 、抗磷脂醯絲氨酸抗體(APS) 、抗磷脂醯乙醇氨抗體(APE) 、抗磷脂醯肌醇抗體( API) 、抗磷脂酸抗體 (APA) 、抗磷酸甘油抗體等。在臨床和研究上最重要的2 種是LCA 和ACA，並把後者作為抗磷脂抗體的代稱。Ulcova－GallovaZ等學者認為，育齡期婦女體內APA 異常是生殖障礙的危險標誌，可損傷胎盤血管，從而導致流產的發生。ACA 可導致不良妊娠結局，ACA 的IgG 抗體滴度與胚胎丟失率呈明顯正相關。由於引起胎盤血管微血栓形成，使胚胎血供不足，缺氧損傷而流產。

1．2．3 ABO 血型抗體 ABO 血型抗體的產生是由於母胎血型不合，母體在胎兒紅細胞刺激下產生抗胎兒紅細胞的抗體，可引起胎兒、新生兒溶血，甚至死胎。多見於母體血型為O 型，胎兒為A 型或B 型者。並非所有ABO 血型不合的夫婦母胎血型也不合，這與夫婦血型為雜和還是純和有關。AB 血型母體只形成IgM 抗體，不能通過胎盤屏障，而O 型母體對AB 抗原均可產生IgG 抗體，可通過胎盤屏障，所以O 型母親易發生RSA。而李曉榮發現，反覆自然流產患者當中不僅是ABO 血型為O 型者容易發生自然流產，而且ABO 血型為A 型的患者更容易發生自然流產。在ABO 血型為A 型的USA 患者中，其丈夫ABO 血型為O 型的發生概率較高，丈夫ABO 血型為A 型也容易發生自然流產，僅次於O 型。

1．2．4 抗精子抗體( AsAb) 精液內存在多種抗原，在女性生殖道內經宮頸上皮吸收後產生免疫反應，導致血液和生殖道局部產生AsAb。影響精子活動力和卵子受精過程導致不孕，但不能解釋為複發性流產的直接病因，只能從側面提示患者體內免疫功能紊亂，影響胚胎的正常發育。國內外一些學者證明，ASAb 是機體對精子抗原產生自身或同種異體免疫反應的產物，證實ASA 有抗生育作用及不孕

作用。

1．2．5 抗子宮內膜抗體( EMAb) EMAb 是一種器官特異性自身抗體，可與子宮內膜細胞中的抗原特異性結合，激活補體系統，局部產生免疫病理變化，直接影響子宮內膜腺體功能，導致營養胚胎的糖原等分泌不足，使著床的胚胎髮育不良，最終造成流產。李素霞等研究發現流產組患者體內EMAb 陽性率為11．5%，高於對照組2．0% ( P ＜0．05)。患者體內的檢出率明顯高於正常對照組，表明抗生殖抗體與不明原因反覆自然流產有一定關聯性。

1．2．6 抗甲狀腺抗體(ATA) ATA 是一種以自身甲狀腺組織作為靶抗原的自身抗體。主要分為3 種，抗甲狀腺過氧化物酶抗體，抗甲狀腺球蛋白抗體和抗促甲狀腺素受體抗體，其中與RSA 關係密切的為前2 種。黎四平等研究說明，流產組ATA 總陽性率22．6%，正常對照組8．0%，流產組陽性率明顯高於對照組( P ＜ 0．01)。甲狀腺激素可直接影響到血管成纖維細胞生長因子和細胞因子以及滋養細胞增殖、生存及入侵。此外，甲狀腺自身抗體的存在，可能是基礎的細微變動中甲狀腺儲備的標記。

1．2．7 細胞因子 ①輔助性T 細胞細胞因子失衡: CD4 +細胞可分為Th1 和Th2 兩個亞群，近年來，普遍認為複發性自然流產的發生與Th1 /Th2( 輔助性T 細胞) 失衡、Th1 細胞表達上升、Th2 細胞表達下降有關。正常早孕婦女以Th2 免疫為主，RSA 患者以Th1 免疫為主，RSA 患者與正常早孕婦女比較，Th1 /Th2 比例失衡。②NK 細胞亞群失調: 早孕時蛻膜組織出現大量的免疫細胞，其中以人體固有免疫細胞———NK 細胞含量最豐富。NK 細胞是非特異性免疫活性細胞，其細胞表面標誌為CD56 + 分子，根據膜表面標記，可分為兩個亞群，即CD56 + CD16 + ( 90%) 和CD56 + CD16 ( 10%) 。前者可導致母體免疫系統對胚胎免疫排斥和殺傷作用，後者則起免疫耐受和保護作用。研究發現，對比正常妊娠孕婦，原因不明複發性自然流產患者蛻膜中CD56 +CD16 + 細胞顯著增多，而CD56 + CD16細胞明顯降低。流產婦女外周血CD4 +、CD25 +、Tr 的數量明顯降低。

1．3 內分泌因素 胚胎著床及其繼續發育依賴於複雜的內分泌系統彼此協調，任何一個環節失常都可致流產。黃體功能不全是孕早期自然流產的常見原因。而高濃度孕酮可抑制子宮平滑肌的收縮，降低子宮的敏感性，對增大的子宮起著明顯的鎮靜作用，保證胚胎髮育維持妊娠，對早期妊娠的支持十分重要。據資料統計，習慣性流產中由黃體功能不足引起者可佔23%67% 或40%60%。另外，甲狀腺功能紊亂、嚴重糖尿病也可引起反覆的自然流產。反覆性早期流產、胚胎停育與內分泌激素水平異常有十分密切的關係，特別是與泌乳素高和或雌激素低有很大關係，合適的內分泌激素水平對保證胚胎髮育和妊娠的維持具有重要的作用。研究表明，將近1 /5 的反覆流產患者有高雄激素血症，且其中83%再次流產。

1．4 解剖因素子宮先天性的發育失常，如子宮畸形( 單角子宮、雙角子宮、殘角子宮、雙子宮、子宮縱隔等) 因子宮腔狹小、血液供應不足或胚胎著床不固等原因導致流產。

子宮損傷，如子宮腔粘連、宮頸重度裂傷、宮頸內口鬆弛等導致胎膜早破而發生流產。子宮器質性病變，如子宮肌瘤可影響胚胎著床和發育而導致不孕及流產。

1．5 感染因素隨著各種微生物檢測技術的發展，已證實某些病原微生物與習慣性流產的發生有一定的關係，如TORCH( 弓形蟲、風疹病毒、巨細胞病毒和單純皰疹病毒) 感染與自然流產具有一定關係，其對胎兒的危害程度與母體TORCH 感染狀況有關。相關的微生物包括解脲支原體( ureaplasma urealyticum，UU) 、沙眼衣原體( Chlamydiatrachomatis， CT) 。UU 對子宮內膜有直接的毒性作用，可引起胚胎髮育停止而流產。CT 是一種特殊的寄生微生物，可誘發子宮內膜局部組織的自然免疫反應，促進胚胎組織丟失。並有可能誘發子宮內膜抗體、抗精子抗體、抗心磷脂抗體的產生。因此，孕前有效治療UU 和CT 的感染及其併發症，

是防止妊娠早期流產的重要步驟。

1．6 全身性疾病及心理因素若妊娠期患全身性感染，嚴重貧血或心力衰竭、慢性腎炎或高血壓久不治癒亦可導致反覆自然流產。部分孕婦懷孕後，情緒很緊張，這種緊張使機體處於一種應激狀態，破壞了原來的穩定狀態，使體內神經、免疫及內分泌發生紊亂。隨著社會的發展及人們思想的解放，對婚前性行為及婚外性行為的寬容態度，導致許多女性意外懷孕並不得不選擇流產，流產存在大出血、感染、術後月經失調、繼發不孕、手術意外甚至危及生命的風險，對女性的生理和心理造成極大地傷害，尤其在心理方面更是有著持久的影響。

1．7 外界不良因素的影響外界不良因素( 包括物理、化學因素等) 及不良的生活飲食習慣可影響生殖細胞的功能，受孕後則易發生反覆自然流產、死胎、早產、胎兒畸形等。在人類的生活、工作環境中，不可避免總要接觸一些有害因素，這些因素超過一定限度必然對機體產生不良影響，已知致流產的環境因素是多種多樣的，如X 射線、微波、超聲波、吸煙、飲酒、咖啡等等，都能增加流產的危險性。

2 治療及預後

因染色體異常所致的複發性流產尚無有效的治療方法，僅能進行產前遺傳學諮詢與診斷，其預後最差。

其他治療: 自1981 年Taylor 等首次採用血白細胞輸入成功治療RSA 以來，世界上許多國家和地區嘗試採用各種主動免疫方案治療RSA 患者，均取得了較滿意的妊娠成功率。國內學者林其德等( 1996 年) 也將主動免疫療法成功的應用於URSA 患者的治療。目前國內外常用淋巴細胞主動免疫療法，即採用丈夫或者第三方淋巴細胞的主動免疫治療。劉艷秋等、彭婀娜研究均證實主動免疫治療，能有效刺激RSA 患者產生封閉抗體，並顯著提高臨床妊娠率及再次妊娠率，療效確切。武美麗、HuiYang等研究提示主動免疫治療可通過上調原因不明複發性流產患者CD4 +CD25 + Treg 的比例，調高妊娠成功率，說明CD + 4CD + 25Treg可作為新的生物標記物來檢測主動免疫治療效果。張燕等研究亦證實，RSA 患者經配偶淋巴細胞免疫治療後，對配偶CD3 + 細胞、CD4 + 細胞、CD8 + 細胞的封閉率均較治療前顯著提高。

免疫球蛋白( IVIG) 含有抗胎盤滋養層抗原的獨特型抗體及抗獨特型抗體，有利於自身抗獨特型抗體產生不足的RSA 患者，已取得較好的療效，但目前尚無明顯的IVIG應用的指征。

梁秀清等用免疫抑製劑如潑尼松、甲基氫化考的松等治療抗精子抗體、APA 以及自身就有複發性流產的患者，目前治療方案也尚未統一，有待進一步研究。有人認為在護理過程中對患者採取積極的心理護理是必要的，現在高壓氧治療及心理治療，亦受到很多醫者的重視。

3 預防

有學者認為，自然流產是一種優勝劣汰的自然規律，無需治療。而面對大量有迫切生育要求的病人，解決她們的生育問題，對家庭和睦及社會安定都將起到積極的作用。

經過大量的臨床證實，多數習慣性流產是可以治療成功的，關鍵就在於掌握其複雜的病因，有針對性的治療，並注重預防的重要性，做到未病先防，既病防變。

鑒於複發性流產的病因多種多樣，故對複發性流產的防治重在孕前病因篩查，尋求病因，從而治病求根。複發性流產病因篩選項目主要包括病史採集、婦科檢查、B 超檢查、夫妻雙方染色體核型分析、內分泌檢查、自身抗體檢測、全身免疫功能檢查、妊娠特異免疫抑制物檢查等。以求及時發現、及早糾正。部分生殖器的異常，如宮頸機能不全者可作宮頸縫合、降低流產發生率； 對有子宮器質性病變者如子宮肌瘤等，可以根據情況進行手術治療。免疫功能異常者，可進行主動免疫治療或被動免疫治療； 內分泌紊亂者，應及時糾正內分泌，降低流產率； 有病毒感染者，應先治療感染後再嘗試妊娠，以保證活產率，符合優生優育學標準。

已孕婦女應查明原因，進行「有的放矢」的治療，做好圍產期的保健，以提高臨床活產正常胎兒率，如確因各種因素不能保留或發現胎兒畸形等情況，則應從母兒兩方面考慮，權衡利弊，適時終止妊娠，以保證優生優育。

4 存在的問題與展望

有關RSA 免疫學機制方面的研究仍在進行中，各種免疫療法治療RSA 患者，也有很多成功的報道，但是RSA 確切發病機理還未完全明了，有待做進一步的深入探討。同時也應注意到主動免疫可能導致過敏、輸入傳染源( 如肝炎、梅毒、艾滋病等病毒) 及可能導致潛在的自身免疫疾病加重，提示我們對治療方法改進的同時，應尋求其他能誘導母胎免疫耐受的新方法、新途徑。

IVIG 治療免疫異常導致的RSA 效果是確定的，但是，目前尚缺乏明確的免疫指標來識別和篩選適合應用IVIG的RSA 患者，治療方案也尚無統一，加之IVIG 相對昂貴，能否縮短療程等問題有待於進一步的研究。

中醫學

複發性流產的中醫病證名為「滑胎」，該病最早見於巢元方的《諸病源侯論》。將滑胎作為疾病命名，首見於葉天士《葉氏婦科論治·安胎》。歷代醫家大多將該病的病位定於腎、脾、肝，認為其主要病因病機為腎虛則沖任不固，胎無所系； 脾虛則沖任氣血不足，胎無所養； 脾腎氣虛，則胎無所載，導致「養胎、系胎、載胎」三要素失調，不能維持胚胎健康發育，而致隕墮。對於本病的診治，證型以腎虛、氣血虛弱、肝鬱、血熱、血瘀多見，治則多以補腎、益氣養血、疏肝解郁、清熱、活血為主。如，尤昭玲教授從益腎出發，同時注意理脾、疏肝、寧心、化瘀以安胎。

《傅青主女科》認為，子宮是心腎交合的場所，因此，也有人認為，滑胎病「心腎不交是其基本病機，補腎寧心是其基本治則」，同時輔以心理護理。也有人同時脾腎同重，以「益脾胃、養肝腎、扶中氣為安胎的根本法」。多數醫者贊同預培其損，如認為月經作為外在表現，其異常反應出機體「腎氣—天癸—沖任—胞宮」的功能異常，即月經異常為胎孕異常的根本原因，因此對月經病的辨證施治成為治療滑胎「預培其損」最好的預防性治療措施。

筆者認為，在滑胎的治療中，中醫藥相較西醫有更多優勢。古代中醫家對滑胎的辨證診治已相當完善，現代醫家應當對這些寶貴經驗進行深入挖掘、傳承發揚。

參考文獻 略