本刊特稿｜2015年房顫新型口服抗凝藥物重要事件盤點
在世界人口的患病、死亡和醫療支出中，房顫佔據著重要比例。最初用於房顫抗凝治療的只有華法林。隨著現代臨床試驗的開展，新型口服抗凝藥物（NOAC）不斷得以研發應用，如達比加群、利伐沙班、阿哌沙班和艾多沙班等。其中，艾多沙班於2015年年初成為第四個獲得FDA批准的用於非瓣膜病房顫患者卒中和系統性栓塞預防的新型口服抗凝葯。
這些NOAC的共同特點是，有著可能預防房顫卒中的潛力。但對NOAC的質疑也不少，如是否可能導致眼出血、增加腦微出血風險等。於是，NOAC特異性逆轉劑的研發也在同步進行中。其中，令人矚目的是首個特異性逆轉劑Praxbind?（Idarucizumab），於2015年10月獲FDA批准，用於逆轉達比加群酯的抗凝效應。
為此，《門診》雜誌將帶領廣大讀者全方位回顧，2015年最具重要學術價值的NOAC和其逆轉劑的發展歷程，以及FDA、EMA等權威組織，ESC、AHA等權威機構，NEJM、Lancet、JAMA、Circulation、JACC等權威醫學雜誌的評價。在抗凝藥物相關研究百花齊放的2015，這些臨床研究結果勢必對未來數年的房顫抗凝治療起到指引作用。至於能給我國的房顫抗凝治療帶來怎樣的影響，我們拭目以待。
NEW ORAL ANTI COAGULANTS2015年
3月
新版AHA/ACC/HRS房顫指南明顯擴大口服抗凝藥物使用範圍
事件：新版房顫指南明顯擴大NOAC使用範圍。
來源：JAMA
2011年美國心臟協會（AHA）／美國心臟病學會（ACC）／心律學會（HRS）指南推薦接受口服抗凝治療患者的整體比例為71.8％，2014年AHA/ACC/HRS指南推薦為90.8％。按照新指南，美國需要接受抗凝治療的患者增加了近100萬。新的卒中風險評分主要影響低危患者，而抗凝治療最大獲益群體往往是卒中高危患者。
2015年5月
NOAC也可能導致眼出血？NOAC也可能導致眼出血？NOAC也可能導致
事件：薈萃分析顯示，NOAC使用者的嚴重眼內出血事件風險與其他抗凝劑的使用者相似，但數據有限。來源：JAMA
有限的薈萃分析顯示，與華法林及其他維生素K拮抗劑藥物相比，NOAC使用者的嚴重眼內出血事件風險與其他抗凝劑的使用者相似，已發表的NOAC藥物管理共識指南不支持對白內障或青光眼介入治療患者取消使用抗凝藥物。
2015年6月
NOAC降低腦出血後卒中及死亡風險NOAC降低腦出血後卒中及死亡風險
事件：NOAC降低腦出血後卒中及死亡風險。來源：Circulation
英國伯明翰大學心血管科學中心的註冊隊列研究顯示，服用華法林的房顫患者發生腦出血後若不重新開始口服抗凝（華法林或NOAC）治療，則會出現卒中和／或死亡高危。研究者發現，患者發生顱內出血（ICH）後停止抗栓治療或轉為抗血小板治療可能比重新開始口服抗凝治療更危險。口服抗凝治療與患者後來卒中率及全因死亡率顯著降低有關。
2015年
7月
NOAC不增加非瓣膜性房顫患者腦微出血風險NOAC不增加非瓣膜性房顫患者腦微
事件：NOAC不增加非瓣膜性房顫患者腦微出血的可能性。來源：Healio
日本旭川醫科大學的研究者對69例非瓣膜性房顫患者（≥45歲）進行了分析。結果顯示，使用NOAC不增加非瓣膜性房顫患者腦微出血的可能性。
艾多沙班2015年
1月
艾多沙班成為第四種獲FDA批准的NOAC艾多沙班成為第四種獲FDA批准
事件：艾多沙班成為第四種獲FDA批准用於非瓣膜病房顫患者的卒中和系統性栓塞的預防的新型口服抗凝葯。來源：FDA
繼達比加群、利伐沙班和阿哌沙班之後，艾多沙班成為第四個獲得FDA批准的用於非瓣膜病房顫患者卒中和系統性栓塞預防的新型口服抗凝葯。此外，艾多沙班也可用於非腸道抗凝藥物5～10天的深靜脈血栓形成和肺栓塞患者。
在艾多沙班說明書中包括一個黑框警告：肌酐清除率＞95 mL/min者不應使用該葯。因為與華法林相比，此類患者使用艾多沙班發生腦卒中的風險更高。與其他抗凝葯相比，提前終止艾多沙班可致腦卒中發生風險升高，還可導致接受脊椎周圍麻醉或脊椎穿刺的患者發生硬膜外血腫。
2015年4月
艾多沙班獲批用於房顫和靜脈血栓栓塞患者艾多沙班獲批用於房顫和
事件：艾多沙班獲歐洲藥品管理局（EMA）人用藥品委員會（CHMP）批准用於非瓣膜病房顫患者卒中和系統性栓塞的預防。來源：EMA
歐洲藥品管理局（EMA）人用藥品委員會（CHMP）批准新型口服抗凝葯艾多沙班（包括15、30和60 mg三種劑量規格）用於非瓣膜病房顫患者卒中和系統性栓塞的預防。批准適應證為：非瓣膜病房顫伴充血性心衰、糖尿病或高血壓、年齡超過74歲或有TIA/卒中史患者卒中或系統性栓塞的預防；肺栓塞和深靜脈血栓形成患者的治療和預防。
2015年6月
艾多沙班獲批用於房顫、DVT和肺栓塞艾多沙班獲批用於房顫
事件：艾多沙班獲歐盟委員會（EC）批准，用於高危的非瓣膜病房顫患者，以及深靜脈血栓形成（DVT）和肺栓塞（PE）的預防和治療。來源：EC
歐盟委員會（EC）批准艾多沙班用於高危的非瓣膜病房顫患者，以及深靜脈血栓形成（DVT）和肺栓塞（PE）的預防和治療。批准的適應證包括：（1）高危非瓣膜病房顫患者的卒中和系統性栓塞預防，高危是指伴有以下一個或多個危險因素，例如：充血性心衰、高血壓、年齡≥75歲，糖尿病或既往卒中或TIA病史；（2）DVT和PE的治療和複發預防。
達比加群2015年
10月
關注達比加群治療中的性別差異關注達比加群治療中的性別差異
事件：達比加群用於房顫患者時的有效性、用藥劑量及安全性均存在性別差異。來源：Circulation
Circulation: Cardiovascular Quality and Outcomes的研究發現，達比加群用於房顫患者時的有效性、用藥劑量及安全性，均存在性別差異。研究納入63,000餘例房顫患者的加拿大人群隊列，發現女性的基線卒中風險高於男性，但出血風險則低於男性。儘管使用達比加群的男性患者的出血風險明顯低於華法林使用者，但是這種達比加群優勢在女性患者中並不明顯。
阿哌沙班2015年
6月
阿哌沙班獲批用於DVT和PE治療及二級預防阿哌沙班獲批用於DVT和
事件：阿哌沙班獲英國國立衛生與臨床優化研究所（NICE）推薦，用於深靜脈血栓形成（DVT）和肺栓塞（PE）治療及二級預防的技術評估指導。來源：NICE
英國國立衛生與臨床優化研究所（NICE）發布了阿哌沙班用於深靜脈血栓形成（DVT）和肺栓塞（PE）治療及二級預防的技術評估指導，推薦阿哌沙班用作治療和預防成人DVT及PE的藥物。
2015年7月
阿哌沙班對瓣膜性心臟病患者的治療於華法林一樣安全有效阿哌沙班對瓣膜性心臟病
事件：阿哌沙班對瓣膜性心臟病患者的治療與華法林一樣安全有效。來源：Circulation
ARISTOTLE亞組分析顯示，阿哌沙班對瓣膜性心臟病患者的治療於華法林一樣安全有效，此前阿哌沙班只被批准用於非瓣膜性心臟病患者。阿哌沙班有可能替代華法林在瓣膜性房顫患者中的治療。
2015年8月
阿哌沙班無法改善ACS患者預後且增加出血風險阿哌沙班無法改善ACS
事件：阿哌沙班不能改善ACS患者預後且增加出血風險。來源：JACC
APPRAISE-2研究最新發現表明，無論ACS患者使用阿哌沙班時是否聯合抗血小板治療，阿哌沙班都不能改善其預後，而且會增加出血風險；若ACS患者因其他癥狀需全劑量抗凝治療，抗血小板治療或許能夠為其帶來最佳凈臨床獲益，而全劑量長期抗凝治療則對患者無益。
2015年8月
ESC 2015公布，教育計劃不能提高阿哌沙班用藥依從性ESC 2015公布
事件：AEGEAN研究顯示，教育計劃不能提高阿哌沙班用藥依從性。來源：ESC
AEGEAN研究者在ESC 2015年會上公布其研究結果，發現受試者在接受6個月的教育指導後用藥依從性並未發生變化。阿哌沙班等NOAC的優勢在於無需頻繁監測，但這也對應著患者依從性較差。
2015年12月
阿哌沙班能更有效幫助老年房顫患者預防卒中阿哌沙班能更有效幫助
事件：阿哌沙班較阿司匹林能夠更有效幫助老年房顫患者預防卒中，且這一優勢比在年輕患者中更加明顯。來源：Medscape
加拿大漢密爾頓大學AVERROES試驗的亞組分析顯示，阿哌沙班較阿司匹林能夠更有效的幫助老老年房顫患者預防卒中，且這一優勢比在年輕患者中更加明顯。老年房顫患者是兼具卒中與出血風險的高危人群，因此如何平衡此類患者抗凝治療時的風險及獲益是臨床醫生較為關注的話題。
利伐沙班2015年
5月
利伐沙班獲批用於非瓣膜性房顫抗凝治療利伐沙班獲批用於
事件：利伐沙班獲中國國家食品藥品監督管理總局（CFDA）批准，用於伴有一個或多個風險因素的非瓣膜性房顫患者，預防卒中和全身性栓塞。來源：CFDA
利伐沙班獲中國國家食品藥品監督管理總局（CFDA）批准，用於伴有一個或多個風險因素的非瓣膜性房顫患者，預防卒中和全身性栓塞，以及用於治療深靜脈血栓（DVT）以及預防深靜脈血栓（DVT）及肺栓塞（PE）的複發。在2009年上市時，利伐沙班用於接受擇期髖關節或膝關節置換手術的成人患者，預防靜脈血栓栓塞（VTE）。
2015年9月
ESC 2015公布，低危VTE患者可安全使用利伐沙班ESC 2015公布
事件：低危VTE患者使用利伐沙班，安全有保障。來源：ESC
在ESC 2015年會上，印第安納州立大學醫學院的研究者稱，低危靜脈血栓栓塞（VTE）患者使用利伐沙班後發生嚴重出血的可能性不足1/100。
2015年9月
荷蘭：口服利伐沙班比肝素更安全荷蘭：口服利伐沙班比肝素更安全
事件：利伐沙班比肝素更安全。來源：Thromb Haemost
荷蘭學術醫學中心等分析了8246例靜脈血栓栓塞患者使用利伐沙班或肝素/維生素K拮抗劑後的數據，結果發現，與接收低分子肝素治療的患者相比，口服利伐沙班相關出血事件較少且多為輕度出血。該結果發表於Journal ofThrombosis and Haemostasis雜誌。
2015年11月
利伐沙班不增加致命性消化道出血風險利伐沙班不增加致命性消化道出血風險
事件：利伐沙班不增加致命性消化道出血風險。來源：JACC
以往證據表明，利伐沙班與華法林相比增加了房顫患者的消化道出血風險，這使得利伐沙班的安全性受到了質疑，抗凝過程中到底該不該選擇利伐沙班呢？發表於JACC的最新ROCKET AF數據顯示，儘管利伐沙班相關的消化道（GI）出血風險高於華法林，但兩組患者的嚴重消化道出血發生率相似，且很少有致命性出血事件。
NOAC逆轉劑達比加群特異性逆轉劑Idarucizumab2015年
4月
達比加群逆轉劑Idarucizumab首獲FDA優先審批達比加群逆轉劑
事件：Idarucizumab獲FDA優先審批資格。來源：FDA
目前還沒有新型口服抗凝葯拮抗劑通過審批，正在研發的Idarucizumab是首個獲得FDA優先審批的靶點明確的逆轉劑，可能用於因服用新型口服抗凝葯達比加群需要緊急介入治療或發生不受控制或致命性出血的患者。
2015年6月
達比加群酯逆轉劑在健康志願者中效果顯著達比加群酯逆轉劑
事件：Idarucizumab在健康志願者中逆轉達比加群酯抗凝效應的效果顯著。來源：Lancet
在Lancet現已發表的健康志願者研究中，參與者首先接受泰畢全?治療，然後接受Idarucizumab治療。該實驗在泰畢全?末次給葯後2小時給予特異性逆轉劑，此時達比加群酯的濃度處於峰值。輸注Idarucizumab五分鐘後，抗凝作用即刻逆轉至基線水平。2 g或以上劑量可使逆轉效應持續超過24小時。在研究參與者中，Idarucizumab耐受良好。
2015年6月
Idarucizumab可安全有效逆轉達比加群抗凝效果Idarucizumab可安全
事件：Idarucizumab可安全有效逆轉達比加群抗凝效果。來源：NEJM
RE-VERSE AD試驗中期分析發現，Idarucizumab可安全有效的逆轉達比加群在急需手術或發生致命性出血的高危患者中的抗凝作用。RE-VERSE AD是一項正在進行的國際性開放實驗，預計納入250～300例患者，其結果發表於New England Journal of Medicine。
2015年9月
ESC 2015公布，Idarucizumab能使接受達比加群治療的患者迅速開始急診手術ESC
事件：Idarucizumab可使接受達比加群治療的患者迅速開始急診手術。來源：ESC
在ESC 2015年會上，RE-VERSE AD研究公布的期中分析結果表明，5 g Idarucizumab能使接受達比加群酯治療的患者在緊急情況下迅速開始急診。給葯至術前的中位時間為1.7小時，術後24小時內無出血併發症報告。
2015年9月
達比加群逆轉劑獲CHMP正面評價達比加群逆轉劑獲CHMP正面評價
事件：Idarucizumab獲CHMP正面評價推薦其在歐洲獲得批准。來源：EMA
基於健康受試者的試驗數據及RE-VERSE AD研究的期中分析結果，歐洲藥品管理局（EMA）人用藥品委員會（CHMP）對Idarucizumab（將以Praxbind?作為商品名）做出正面評價，推薦其在歐洲獲得批准。作為首個獲正面評價的NOAC特異性逆轉劑，若獲批准，Idarucizumab將用於接受泰畢全?（達比加群酯）的成人患者需要急診手術／介入性操作或者出現危及生命或無法控制的出血併發症時，快速逆轉達比加群的抗凝作用。
2015年10月
達比加群拮抗劑Idarucizumab獲FDA批准上市達比加群拮抗劑
事件：Idarucizumab獲FDA批准上市，商品名為Praxbind?。來源：FDA
FDA正式宣布批准Praxbind（Idarucizumab）用於快速逆轉達比加群的抗凝效果。當患者因使用達比加群而出現不可控制的出血等緊急情況時，Praxbind能夠作為速效逆轉劑。Praxbind說明書建議患者在出血得以控制或術後儘快恢復抗凝治療。
2015年10月
Praxbind?獲FDA批准用於接受達比加群酯治療的患者Praxbind?
事件：Praxbind獲FDA批准用於接受泰畢全（達比加群酯）治療的患者。來源：FDA
Praxbind?獲FDA批准用於接受泰畢全?（達比加群酯）治療的患者，在急診手術、介入性操作、或者出現危及生命或無法控制的出血併發症，需要逆轉達比加群酯的抗凝效應時使用。Praxbind?被認定為突破性藥物，此前獲得FDA優先審批。研究證實，Praxbind?可迅速逆轉達比加群酯的抗凝效應，在給予5克Praxbind?，幾分鐘後立即生效，未觀察到給予Praxbind?後出現促凝血效應。
2015年11月
Idarucizumab比華法林更能降低非瓣膜性房顫患者的卒中和大出血風險。。
事件：Idarucizumab比華法林更能降低非瓣膜性房顫患者的卒中和大出血風險。來源：AHA
據AHA 2015公布的新數據顯示，達比加群比華法林更能夠降低非瓣膜性房顫患者的卒中和大出血風險，與華法林相比，達比加群可降低28％的卒中風險與26％的大出血事件。另外，RE-VERSE AD?期中分析顯示，可以在Idarucizumab給葯後任何時間重新啟動替代抗栓治療。一項體外研究結果表明，Idarucizumab對其他已上市的抗凝藥物不起作用，Idarucizumab逆轉達比加群的抗凝作用不受凝血因子濃縮物的影響。
2015年11月
達比加群特異性逆轉劑Idarucizumab獲歐盟批准達比加群
事件：達比加群特異性逆轉劑Idarucizumab在歐盟獲批。來源：EMA
Idarucizumab（商品名Praxbind?）成為首個獲歐盟批准的NOAC特異性逆轉劑，可在急診手術／介入性操作或在發生危及生命或無法控制出血的情況下，迅速地、特異性逆轉泰畢全?（達比加群酯）的抗凝作用。
Ⅹa因子抑製劑的拮抗劑Andexanet Alfa2015年
2月
Andexanet alfa被FDA授予孤兒葯地位Andexanet alfa被FDA
事件：Andexanet Alfa被FDA授予孤兒葯地位，可用於嚴重、無法控制的出血事件或需要緊急手術的情況，可以逆轉直接或間接Ⅹa因子抑製劑的抗凝作用，以恢復正常的止血功能。來源：FDA
FDA授予Ⅹa因子抑製劑拮抗劑Andexanet alfa孤兒葯地位，但目前尚無Ⅹa因子抑製劑的拮抗劑獲批。Andexanet alfa可用於嚴重、無法控制的出血事件或需要緊急手術的情況，可逆轉直接或間接Xa因子抑製劑（阿哌沙班、利伐沙班、艾多沙班和依諾肝素）的抗凝作用，以恢復正常的止血功能。評估Andexanet alfa能否逆轉Ⅹa因子抑製劑貝曲西班的概念驗證研究也在計劃中。
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