一周文獻精選——幹細胞領域篇

小狗文獻【一周文獻精選】第三期內容如下：Cell Death Differ：維持間質幹細胞「全能型」的關鍵基因；JACC：人胚胎幹細胞來源的心臟祖細胞可用於臨床治療；Blood：移植非允許的HLA-DPB1不匹配的供體的造血幹細胞，竟可降低中危患者疾病進展的風險，共三篇文獻，以供大家查閱。

《Cell Death Differ：維持間質幹細胞「全能型」的關鍵基因》

許多醫生，研究者以及患者都寄希望於幹細胞療法用於修復受損組織以及置換功能缺陷的細胞。目前全球範圍內也有數以百計的相關臨床試驗正在開展。間質幹細胞（MSC）是上述治療性試驗的主流工具，原因在於其能夠分化形成一系列不同類型的成熟細胞，包括骨骼、脂肪以及軟骨。此外，它們還足有血液多能性，即能夠分化形成血細胞。然而，目前我們還難以掌握這類細胞在體內環境下的分化方向，因此用於治療還不夠成熟。

最近，來自TSRI的研究者們在《Cell Death and Differentiation》雜誌發表文章，揭示了對於MSC分化的關鍵因子，以及為這些細胞臨床治療價值的實現提供了方案。

骨髓中分化出的原代MSC數量在培養過程中會逐漸降低，難以保證其體外存活。因此，科學家們往往使用細胞系進行研究，為了建立MSC細胞系，科學家們敲除了p53基因（該基因對於調控細胞死亡具有關鍵的作用）。這項研究結果表明，p53對MSC的影響不僅僅包含細胞凋亡，而且還影響了細胞的分化潛能。

通過比較正常小鼠以及p53基因缺陷型小鼠的細胞特徵，作者發現了p53是調控MSC生長與分化的關鍵。這項研究結果表明：該基因通過與活性氧成分以及兩個轉錄因子（TWIST2以及PPARG）相互作用產生相關效應。

當研究者們敲除p53後，細胞出現永生化特徵，但會同時向骨骼細胞分化。此外，這些細胞失去了向血細胞以及脂肪細胞轉化的能力；低水平的p53能夠誘導TWIST2，從而保證MSC處於"乾性"的狀態；而較高水平的p53則會誘導PPARG的活化以及ROS的活化，進而導致MSC向脂肪細胞轉變。極高水平的的p53則會導致細胞死亡。

這一研究結果表明p53的表達量影響了MSC的分化能力與分化方向，或許對未來幹細胞治療以及骨癌等相關癌症的提供新的思路。

原始出處：Siddaraju V. Boregowda et al.Basal p53 expression is indispensable for mesenchymal stem cell integrity,Cell Death & Differentiation (2018). DOI: 10.1038/s41418-017-0004-4

《JACC：人胚胎幹細胞來源的心臟祖細胞可用於臨床治療》

人類胚胎幹細胞（hESCs）由於其全能性，可以定向分化為不同組織特異性的細胞。JACC雜誌上最近發表一項研究，旨在利用人類胚胎幹細胞的特性分化出臨床級別的心血管祖細胞，並對其應用在嚴重缺血性左心功能不全患者上的安全性進行評估。

本研究共納入了6名心功能不全患者（平均年齡66.5歲，平均左室射血分數為26%），所有患者均接受了載有平均820萬個hESC來源的心血管祖細胞的纖維蛋白補片治療，主要終點事件是患者術後1年的安全性，主要包括：1）心臟腫瘤的發生；2）心律失常的發生；3）同種異體免疫的發生。患者的平均隨訪時間為18個月。研究結果顯示，1名患者在術後不久死於其他非相關性併發症，剩餘患者順利恢復。最終無心臟腫瘤和心律失常的發生，3名患者出現有臨床沉默型同種異體免疫反應，所有患者的心臟收縮功能均有提高。1名患者在術後22個月死於心衰。

研究結果顯示，利用人類胚胎幹細胞分化出臨床級別的心血管祖細胞治療心功能不全患者在早中期是安全可行的。

原始出處：Philippe M et al.Transplantation of Human Embryonic Stem Cell–Derived Cardiovascular Progenitors for Severe Ischemic Left Ventricular Dysfunction.JACC.2018 Jan.

《Blood：移植非允許的HLA-DPB1不匹配的供體的造血幹細胞，竟可降低中危患者疾病進展的風險》

近日，Blood雜誌上發表一項研究，研究人員對供體-受體HLA-DPB1匹配情況對進行異體造血幹細胞移植的用ATG進行活體內T細胞耗竭的血液惡性腫瘤患者的預後的影響進行深入研究。所有的供體-受體配對（HLA-A、-B、-C、-DRB1、-DQB1和DRB3/4/5）均可明確分辨，並且在HLA-A、-B、-C和DRB1水平相匹配。HLA-DPB1不匹配通過DPB1匹配的免疫組化（利用DPB T細胞抗原表位工具）來進行分類。

1004例供體-受體對中，210對（21%）是DPB1匹配的，443例（44%）是在允許範圍內的不匹配，184對（18%）屬於移植物抗宿主（GvH）方向上非允許的不匹配，167對（17%）在宿主抗移植物（GvH）方向上非允許的不匹配。

與HLA-DPB1允許範圍內的不匹配對相比，非允許的GvH不匹配對發生II-IV級的急性移植物抗宿主病（aGvHD）的風險最高（HR 1.4，P=0.01），而匹配對的風險最低（HR 0.5，p<0.001）。iii-iv級agvhd僅在非允許的gvh不匹配的情況下發生率增加（hr 2.3，p="0.005）。但HLA-DPB1不匹配時，無論是允許的還是非允許的，疾病進展的風險均會更低。不過，HLA-DPB1不匹配對疾病進展預後的正性影響僅在中危風險的周圍血幹細胞受體中觀察到（HR" 0.4，p="">

本研究結果表明避免非允許的GvHHLA-DPB1不匹配可降低發生II-IV級和III-IV級aGvHD的風險。中危風險的患者或許會更傾向於允許的或非允許的GvHHLA-DPB1不匹配的供體（與HLA-DPB1匹配的相比），以此降低疾病進展的風險。

原始出處：Betül Oran，et al. Effect of non-permissive HLA-DPB1 mismatches after unrelated allogeneic transplantation with in vivo T cell depletion.Blood 2018 ：blood-2017-07-798751； doi： https：//doi.org/10.1182/blood-2017-07-798751