乳腺癌分子分型與治療選擇

乳腺癌分子分型與治療選擇【說明】本著加深學習印象的目的，本人花了好幾個小時整理並敲出此文。希望可以和感興趣的同道共同分享，從而最終可以對患者的治療產生一些作用，並期望這樣的作用最終轉化為患者更好的生活和更長的生存。乳腺癌是一種異質性腫瘤，各亞型在自然病程和治療反應方面有所不同。早在2000年，Perou等人就在Nature雜誌發表了採用基因晶元的方式將乳腺癌分成不同亞型的文章。乳腺癌的分子分型按照乳腺癌固有的基因類型，目前可以分為4個類型：Luminal A型、Luminal B型、HER-2陽性和基底樣乳腺癌。但在實際工作中，多數專家認為可以根據免疫組化檢測的ER、PR、HER-2和Ki67的結果，將乳腺癌同樣劃分為4個類型，以作為近似替代，包括Luminal A型、型、HER-2陽性和三陰性乳腺癌（表1）。Luminal A型Ki67和HER2均為低表達；Luminal B型可分為兩種，一為Ki67為任何水平但HER2陽性，另一種為Ki67指數增高亞型。三陰性乳腺癌和基底樣乳腺癌有近80%的重合。ER、PR和HER2的檢測已有相應的指南或規定以及需要注意的事項，而Ki67的檢測指南尚在制定中。如果無可靠的Ki67標記指數檢測方法，可以用組織學分級來替代。表1 2011年St Gallen共識乳腺癌亞型的定義和治療策略亞型定義治療類型注釋Luminal A型ER和（或）PR陽性HER2陰性Ki67低表達（＜14%）單純內分泌治療Ki67染色的質量控制非常重要；幾乎不需要化療，但要結合淋巴結狀態及其他危險因素綜合制定治療策略Luminal B型Luminal B（HER2陰性）ER和（或）PR陽性HER2陰性Ki67高表達（≥14%）內分泌治療±細胞毒治療多基因序列分析顯示，高增殖基因多可預測患者預後較差；如果不能進行可靠的Ki67評估，可考慮其他替代指標，如分級；這些替代性指標也可用於區分Luminal A型和Luminal B（HER2陰性）型，而對後者是否選用化療及選擇具體化療方案，可能取決於內分泌受體表達水平、危險度和患者意願。Luminal B（HER2陽性）ER和（或）PR陽性HER2過表達或增殖Ki67任何水平細胞毒治療+內分泌治療+抗HER2治療對Luminal B（HER2陽性）型，目前無證據顯示可去除細胞毒治療。Erb-B2過表達型HER2陽性（非Luminal）ER和PR缺失HER2過表達或增殖細胞毒治療+抗HER2治療對非常低危（pT1a和淋巴結陰性）的患者可不考慮加用全身輔助治療。基底樣型三陰性（導管）ER和PR缺失HER2陰性細胞毒治療「三陰性」和「基底樣」有近80%的重合，前者還包括一些特殊組織學類型，如低危（典型）髓樣癌和腺樣囊性癌；基底角蛋白染色有助於判定真正的基底樣型腫瘤。隨著2011年分子分型內涵的發展，2007年已充實豐滿的複發風險分級（表2）將逐漸退出歷史舞台。隨著分子生物學技術的不斷發展和基因工程技術的廣泛應用，乳腺癌異質性這一課題也從最初的理論框架階段逐漸過渡到現今的體系形成階段，這將預示分子分型將在今後的乳腺癌治療中佔據主導地位。危險等級具體內容低危患者淋巴結陰性且符合以下標準腫瘤直徑小於等於2cm腫瘤組織學分級I級無脈管瘤栓HER-2基因無表達或擴增患者年齡大於等於35歲中危患者淋巴結陰性且符合以下標準腫瘤直徑大於2cm腫瘤組織學分級II-III級有脈管瘤栓HER-2基因高表達或擴增患者年齡小於35歲腋淋巴結陽性（1-3個淋巴結轉移）且HER-2基因無表達或擴增高危患者腋淋巴結陽性（1-3個淋巴結轉移）且HER-2基因高表達或擴增腋淋巴結陽性（>=4個淋巴結轉移）表22009年St Gallen共識乳腺癌複發風險分級乳腺癌分子分型的意義乳腺癌的分子分型與乳腺癌的疾病轉歸、患者預後和治療反應密切相關。不同亞型的乳腺癌在總生存期和無複發生存期上存在顯著差異，其中Luminal A型的預後較好，而基底樣乳腺癌的預後較差。三陰性乳腺癌患者的總生存期劣於非三陰性乳腺癌患者。三陰性乳腺癌患者無論淋巴結狀態如何，均更易出現早期複發。三陰性乳腺癌的複發高峰出現於最初3年，並且儘管三陰性乳腺癌組有更多患者接受了化療，無論是入組至隨訪階段，還是隨訪的最初5年內，其遠處轉移、死亡、乳腺癌特異死亡風險都顯著高於非三陰性乳腺癌患者，但在5年後差異不明顯。基底樣乳腺癌（三陰性居多）相對於其他亞型，對含蒽環類的AC方案的近期療效較好，但並沒有轉化為總生存期獲益。分子分型對輔助治療的影響最新公布的St Gallen共識將輔助化療的適應症定義為：高Ki67指數、三陰性乳腺癌、激素受體陰性、HER2陽性、組織學分級為3級。各分子分型應採取不同的輔助治療策略。通常，Luminal A型乳腺癌應採取輔助內分泌治療，而不宜積極化療；Luminal B型中HER2陰性、Ki67指數高者選用輔助內分泌治療±細胞毒治療，而HER2陽性（不論Ki67指數如何）患者選用細胞毒治療+內分泌治療+抗HER2治療；HER2陽性者採用細胞毒治療+抗HER2治療；基底樣乳腺癌採用細胞毒治療。對三陰性乳腺癌患者可考慮劑量密集型化療，化療方案應包括含蒽環類和紫衫類藥物已成共識，環磷醯胺也被公認有效，目前不支持推薦使用鉑類藥物和抗血管生成藥物。輔助化療方案的選擇既往的研究並不是根據分子分型設計的，因而難以根據分子分型進行個體化選擇化療方案，這有待進一步研究。NCCN指南推薦，高危患者可選擇AC×4→T×4（具體：ADM 60mg/m2 d1，CTX 600 mg/m2 d1，21天1個周期，共4個周期；序貫TXT 100 mg/m2 d1，21天1個周期，共4個周期。）、FEC×3→T×3（具體：5-Fu 500 mg/m2 d1，EPI 100 mg/m2 d1，CTX 500 mg/m2 d1，21天1個周期，共3個周期；序貫TXT 100 mg/m2 d1，21天1個周期，共3個周期。）、TAC×6（具體：TXT 75 mg/m2 d1，ADM 50 mg/m2 d1，CTX 500mg/m2 d1，21天為1個周期，共6個周期，所有周期均需G-CSF支持。）、密集化療AC-P（2W）（具體：ADM 60 mg/m2 d1，CTX 600 mg/m2 d1，14天為1個周期，共4個周期；序貫TAX 175 mg/m2 d1，14天為1個周期，共4個周期，需G-CSF支持。）等方案；中危患者可以選擇CAF×6、CEF×6、TC×4等方案；低危患者可以應用CMF×6、AC×4~6、EC×4~6，或根據患者的具體情況不使用化療，單純使用內分泌治療等。總之，乳腺癌的基因分子分型與乳腺癌的臨床病理特徵、疾病的轉歸、患者預後和治療反應密切相關。但目前臨床上免疫組化檢測沒有統一的檢測和評估規範，很難確切地進行分子分型。且既往的臨床研究大多不是根據分子分型設計的，相關的研究需要進一步探索。目前臨床根據術後複發風險因素同時結合分子分型來選擇乳腺癌的治療及治療方案。早期乳腺癌的術後輔助治療不同於局部晚期乳腺癌的新輔助治療和轉移性乳腺癌的解救治療，因其在治療過程中不存在可評估療效的病灶，所以在對此類患者制定治療方案的過程中，更應遵照循證醫學證據，以使患者的治療獲益實現最大化。
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