柯元南:澄清觀念,用好β受體阻滯劑

導語：近30多年來，心力衰竭（心衰）領域研究最重要的一項進展是闡明了交感神經系統（SNS）和腎素-血管緊張素-醛固酮系統（RAAS）激活在心衰發生和發展中的作用。在此基礎上，β受體阻滯劑和血管緊張素轉換酶抑製劑（ACEI）在慢性心衰治療中獲得肯定。美托洛爾隨機化干預慢性心衰患者研究（MERIT-HF）、心功能不全比索洛爾治療研究Ⅱ（CIBIS-Ⅱ）、卡維地洛前瞻性累計生存試驗（COPERNICUS）等大規模臨床研究顯示，β受體阻滯劑可降低慢性心衰患者死亡率、猝死率及再住院率，從而奠定了β受體阻滯劑在慢性心衰治療中的基礎地位。然而，在實際臨床工作中，β受體阻滯劑的應用還遠沒有達到指南要求，尚存在許多誤區。

柯元南教授柯元南簡介：中日友好醫院心內科主任、大內科主任、教授、博士生導師。現任中日友好醫院心內科首席專家。早年從事介入心臟病學,近年從事心血管病臨床、心血管新葯開發研究，對冠心病、高血壓、心力衰竭、心律失常等心血管病有豐富的臨床經驗。擔任中華醫學會心血管病分會委員、中央保健會診專家、《中華心血管病雜誌》編委等社會任職。一、用不用？不敢用？由於擔心β受體阻滯劑的負性肌力和負性頻率作用，有些醫師對心衰患者不處方該類藥物。這主要是由於醫師對心衰研究進展缺乏了解。心衰時，SNS被激活，對心肌重構產生負面影響，使心衰不斷進展、惡化。心衰患者的血漿兒茶酚胺水平升高，其心肌毒性會直接影響患者轉歸。β受體阻滯劑可阻斷上述病理生理過程，從而改善患者預後。為避免和減輕用藥早期可能產生的負性肌力作用，應用β受體阻滯劑時應從極小劑量開始，每2周增加劑量，在2～4個月或更長時間內達到目標劑量或患者可耐受的最大劑量。為避免心率過度降低，需要監測患者靜息心率，即清晨醒來時的心率（不應低於55 次/分）。應用緩釋製劑或將一天劑量分2次服用以降低服藥後的血葯濃度峰值，可能可減小該類藥物的負性肌力和負性頻率作用。事實上，隨著應用β受體阻滯劑後心功能改善，其負性肌力作用引起的心衰加重或低血壓等均可能改善。有些患者在應用很小劑量β受體阻滯劑時就出現嚴重的心動過緩或傳導阻滯，該類患者如確實須應用β受體阻滯劑，可考慮安裝心臟起搏器作為保障。合併慢性支氣管炎者不能用？出於對β受體阻滯劑可能阻斷β2受體的擔憂，有醫師認為，合併慢性支氣管炎的患者不能應用這類藥物。β2受體分布於支氣管平滑肌，阻斷其可能會引起支氣管平滑肌張力增大，甚至誘發支氣管哮喘。但若應用高選擇性β1受體阻滯劑（如美托洛爾或比索洛爾），在謹慎使用臨床常用劑量時，很少會誘發支氣管張力增大或哮喘。當然，合併嚴重支氣管哮喘的患者還是應避免使用任何β受體阻滯劑。二、用什麼？「類效應」？雖然理論上講，所有β受體阻滯劑都可阻斷交感神經β受體，應當具有相同的獲益。但實際上，不同的β受體阻滯劑可能具有不同的療效。首先，有內源性擬交感活性的β受體阻滯劑不能降低心衰患者的死亡率和猝死率。其次，即便是沒有內源性擬交感活性的β受體阻滯劑，其對心衰的療效也可能並非完全相同。目前獲得循證醫學證據支持的β受體阻滯劑為琥珀酸美托洛爾緩釋片、卡維地洛、比索洛爾和奈必洛爾。因此，臨床醫師在選擇藥物時，應優先考慮有證據支持的藥物。三、何時用？越早越好？有醫師認為，鑒於β受體阻滯劑在心衰管理中的益處，應儘早應用。但慢性心衰患者應用β受體阻滯劑並非越早越好，患者用藥時應當已達到干體重，即體內已沒有過多水份瀦留。達到干體重的標準是，下肢沒有水腫，且患者已有超過4天不依賴於靜脈應用利尿劑（不包括口服維持劑量的利尿劑）。如患者體內仍有水份瀦留，此時應用β受體阻滯劑可能會使病情加重。顯效即停？有些醫師認為，服用β受體阻滯劑的心衰患者在獲得療效後即可減量或者停葯，也有患者顧慮發生副作用而自行減量或停葯，結果造成心衰病情惡化。心衰是各種心臟病的終末階段，在ACEI和β受體阻滯劑被用於治療前，死亡率極高，須長期服藥才可達到預期目標，不堅持用藥而中途減量或停葯可能會導致心衰病情反覆。因此，對於心衰患者，應用β受體阻滯劑是一個長期的過程。病情加重即停？有些患者在應用β受體阻滯劑期間會出現心衰加重，醫師會囑其停葯。這種做法實際上是不妥當的。正確的做法是，先採用其他治療措施以改善心衰癥狀，例如加強利尿、控制一些誘發心衰加重的因素等。β受體阻滯劑可以暫時減量，待心衰癥狀改善後應及時恢復原劑量。須在ACEI達目標劑量後應用？β受體阻滯劑必須在ACEI達目標劑量後使用，這種觀點也是不正確的。CIBIS-Ⅲ研究是一項心衰治療的隨機雙盲對照研究，一組患者先應用ACEI依那普利，達標後加用比索洛爾，另一組則先用比索洛爾，達標後加用依那普利。結果為，兩組的主要終點事件無統計學差異；先用比索洛爾組早期心功能惡化明顯多於先用依那普利組，但心臟猝死明顯減少；先用比索洛爾組比索洛爾的劑量較大，而先用依那普利組依那普利的劑量較大。CIBIS-III研究提示，在臨床實踐中不必拘泥於先用哪一種藥物，可以交替增加ACEI和β受體阻滯劑的劑量。不過，先用β受體阻滯劑組猝死明顯減少，似乎更具有吸引力。四、用多少？小劑量更安全？有些醫師會對心衰患者處方β受體阻滯劑，但僅停留在極小劑量，例如比索洛爾2.5 mg/d、美托洛爾12.5 mg/d或卡維地洛12.5 mg/d。小劑量β受體阻滯劑具有一定程度的益處，但不能達到最大獲益。CIBIS研究中，應用比索洛爾治療慢性心衰的目標劑量為5 mg/d，雖然猝死率和因心衰住院率有顯著降低，但更重要的指標心衰死亡率並未顯著降低。稍後進行的CIBIS-Ⅱ研究吸取了CIBIS研究的經驗，將目標劑量增加至10 mg/d，結果猝死率、因心衰住院率以及心衰死亡率均有顯著降低。因此，慢性心衰患者在應用β受體阻滯劑時，一方面要從極小劑量開始，以滴定法緩慢增加劑量，減少劑量增大所引起的藥物副作用，另一方面，一定要將劑量增加至目標劑量或患者可耐受的最大劑量，以使患者得到最大獲益。經臨床研究證實的β受體阻滯劑目標劑量是，比索洛爾10 mg/d（分2次應用），琥珀酸美托洛爾緩釋片195 mg/d（分2次應用），卡維地洛50 mg/d（分2次應用）。國人不耐受大劑量？有醫師認為，我國人群不像歐美人種那樣可耐受較大劑量的β受體阻滯劑。針對這一問題，我國一項關於比索洛爾耐受性研究的結果顯示，國人應用比索洛爾所達到的最大耐受劑量與歐美人群相似，在這一方面似乎並無人種差異。儘管如此，對於β受體阻滯劑的反應可能仍存在較大的個體差異。因此，對每例患者均應個體化管理，要求應用β受體阻滯劑時達到該患者可耐受的最大劑量，然後長期維持治療。
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