腸道菌群與帕金森病

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文章來源：河南醫學研究2018年2月第27卷第4期

作 者：孫根　朱紅燦　祝清勇

帕金森病(parkinson』sdisease，PD)是一種常見於中老年的神經系統退行性疾病，嚴重影響患者的生活?PD的病理特點主要是α-突觸核蛋白(α-synuclein，α-syn)異常聚集形成路易小體(lewybodies，LBs)?但近年來病理學研究發現，腸道神經系統(entericnervoussystem，ENS)的α-syn聚集可早於PD的發病[1]，同時臨床研究發現PD胃腸道癥狀往往早於運動癥狀的出現[2]?國外研究顯示腸道菌群失調可能引起腸道炎症反應[3]，促進多種炎症因子的釋放，使α-syn發生錯誤摺疊[4]?故有學者認為PD的早期發病可能起源於腸道[5]?本文就腸道菌群和帕金森病之間的關係進行綜述，探討腸道菌群改變與PD發病的因果關係及作用機制，為PD的早期診療提供新的作用靶點和思路?

1 腸道菌群

微生物群落主要包括生活在消化道中的全部細菌?病毒?真菌和其他微生物等，腸道中的微生物總重約1.4kg，相當於成人大腦的重量，其細胞數量是人類身體細胞數量的10倍，其基因是人類基因組的100倍以上[6]?腸道菌群結構較複雜，主要包括厚壁菌?擬桿菌?放線菌?變形桿菌4種，不僅有助於食物的能量收穫，對維持人體代謝?免疫?內分泌等生理功能也有深刻影響，對人類生命至關重要?正常情況下，不同時期腸道菌群的數量和種類處於相對平衡的狀態，故當腸道菌群失調時，機體會發生一系列變化[7]?最近國外諸多動物實驗和臨床研究均證實腸道菌群與帕金森病?抑鬱症和焦慮症等疾病密切相關[8]?

2 帕金森病

PD又稱震顫麻痹，臨床特徵包括靜止性震顫?肌強直?運動遲緩和姿勢步態異常等典型運動癥狀和嗅覺障礙?胃腸道癥狀?情感障礙?認知障礙和睡眠障礙等非運動癥狀，其中胃腸道癥狀是PD患者中最常見的非運動癥狀之一，嚴重影響患者的日常生活[9]?大量的流行病學研究發現許多PD患者在得到診斷之前都曾飽受胃腸道疾病的困擾?典型的病理特徵是黑質多巴胺能神經元變性缺失和神經元包漿內α-syn形成嗜酸性包涵體即LBs[10]?

α-syn是一種廣泛分布在中樞神經系統的神經元蛋白，分子量為19kDa，由140個氨基酸殘基組成?α-syn的功能尚未完全清楚，學者推測可能與突觸可塑性和多巴胺能神經遞質傳遞有關?在生理條件下，α-syn可以維護突觸的功能，參與調節黑質多巴胺的生物合成[11]?同時，α-syn對細胞有保護功能，如對抗異常蛋白聚集並促進其降解，幫助細胞對抗氧化應激和熱應激損傷等[12]?

3 腸道菌群與帕金森病

3.1 PD發病始自腸道LBs是PD的診斷特徵，主要由α-syn異常堆積形成，然而變性的α-syn是如何產生的，又是在何處產生?針對這一疑問，Braak[13]通過對110例α-syn陽性患者標本結合其臨床癥狀的研究，提出「Braak」假說:PD的病變始於迷走神經背核，然後上行至中腦和大腦皮質易感區域，經由腦幹向上進展?但是該假說並沒有明確PD的發病起始部位是否為迷走神經背核?隨後Braak又提出「dual-hit」假說[14]，該假說認為某些毒素或病原體造成ENS的損傷，這種損傷通過迷走神經，進入腦幹向上發展，提示ENS可能是α-syn聚集的首發部位?有研究者[15]使用免疫組織化學連同注射示蹤劑的方法來分別測定肌間神經叢和迷走神經末端內α-syn的表達，推斷出PD病原體或毒素可能從ENS逆向轉運至中樞神經系統?另有一項研究[16]發現早期PD患者結腸內存在α-syn結構，並通過對α-syn進行免疫染色進一步發現，在其臨床確診前α-syn已沉積2~5a?以上臨床病理學研究均支持Braak的觀點?

2015年Svensson等[17]進行的一項研究再次為「Braak」假說提供了新的證據，研究者調查了15000例接受了胃部迷走神經切斷術治療的患者，結果發現全截面迷走神經切斷術治療的患者都得以避免發生PD，經過20a的隨訪觀察，發現這部分人群發生PD的風險降低了50%，從而得出全截面迷走神經切斷術與隨後PD風險降低相關，而超選擇性迷走神經切斷術對其影響較小?因此，Svensson等[17]提出了「PD的發病可能始於腸道，並通過迷走神經傳播到大腦」的假說?

3.2 腸道菌群是PD的潛在致病因素近期Forsyth和Keshavarzian等[18-19]的研究表明，可能是腸道菌群而並非某些病原體或環境毒素造成ENS的損傷，引起PD在腸道中起病?腸道中的細菌及其產生的炎性細菌產物(例如脂多糖)通過增加腸道的通透性和細菌易位，引起胃腸道的局部及系統性炎症反應和氧化應激反應，從而引發ENS中的α-syn積累[18，20-21]?同時小腸細菌過度生長也可能會引起腸道通透性改變，並導致細菌易位增加，從而誘發炎症反應[22]?另外，腸源性脂多糖可以引起血腦屏障的破壞，從而促進由上述環境因素觸發的黑質神經炎症反應和損傷[23-24]?Devos等[25]從PD患者的結腸活檢組織中發現促炎細胞因子(如TNF-α，IFN-γ，IL-6和IL-1β)水平的表達增加以及腸道神經膠質細胞的活化，這一病理學證據支持以上假設?

因此可以推斷出PD的發病機制可能是由腸道菌群誘導的炎症反應和氧化應激反應引起或加劇的，這些炎症反應可以促進腸道和腦中的α-syn錯誤摺疊和聚集或者通過增加的氧化應激反應(由於促炎細菌的增加)引起α-syn的細胞-細胞間轉移，促使多巴胺神經元缺失，最終造成多巴胺(dopamine，DA)含量減少?雖然目前不能確定腸道菌群的變化與PD發病機制的因果關係，然而，通過脂多糖介導的機制，通過延長炎症級聯反應和大腦的氧化損傷，可以確定腸道菌群及其炎性產物在多巴胺神經元丟失中起重要作用[26]?

由於紋狀體和DA參與運動?情緒和認知等PD的各種活動，國外研究者用無菌小鼠或大鼠(germ-free/gnotobioticanimals，GF)的動物模型進行實驗，進一步推斷出腸道菌群可能通過影響紋狀體和DA兩個方面來參與PD的發病[27]?他們通過與對照組相比，發現GF小鼠紋狀體?腦幹和內側前額葉皮層中DA的轉換率降低;紋狀體的突觸可塑性和紋狀體基因表達降低;DA受體基因表達在海馬中顯著升高，而在紋狀體和伏隔核中降低[28]?GF小鼠的腦酪氨酸(DA前體)水平降低[29]，小膠質細胞活化減少，形成α-syn包涵體和運動缺陷[30]?與對照大鼠相比，GF大鼠在紋狀體?海馬和額葉皮層中的DA更新率降低[31]?

3.3 腸道菌群失調影響PD的進展Scheperjans等[32]對72例PD患者及健康對照組的糞便樣本用焦磷酸測序法，對其細菌16S核糖體RNA基因的V1~V3區進行測序，發現PD患者糞便中的普雷沃氏菌屬的丰度較正常對照組平均減少了77.6%?同時發現相關的腸桿菌科與姿勢不穩和步態困難的嚴重程度相關?腸桿菌丰度在姿勢不穩和步態困難為主型的患者中高於以震顫為主型的患者?該研究結果表明腸道微生物在PD患者中發生改變，且與運動表型有關?

Nielsen等[33]認為胃腸道感染會加快PD的發展，慢性幽門螺桿菌(helicobacterpylori，HP)感染和胃炎會加快PD的發展，且這些病變與PD的運動癥狀相關，而給PD患者服用根除HP的抗生素藥物則可以顯著改善其臨床癥狀?Okushin等[34]通過對102名PD患者進行C¹³呼氣試驗確定其是否感染HP，然後評估患者的運動癥狀，結果表明感染HP組運動癥狀較未感染HP組嚴重?以上研究均證明HP影響PD患者的病程發展，且與運動癥狀的嚴重度呈正相關?

2017年有研究者[35]為探究腸道生態失調是否與PD的進展相關，觀察36例PD患者腸道微生物群在2a內的變化，最終得出:PD進展過程中腸道細菌總數減少;相關性分析證實:觀察的當年，雙歧桿菌和脆弱類桿菌的低計數與2a內UPDRSI評分惡化相關;同時，脆弱類桿菌的低計數與2a內PD患者主動性的減弱有關?此外，第2年雙歧桿菌的低計數與2a內PD患者幻覺和妄想的惡化有關?

4 潛在治療方案

Daubner等[29]通過研究發現，當表達PD特徵基因的實驗小鼠的腸道微生物越來越少時，其運動異常的趨勢越顯著降低?另一方面，短鏈脂肪酸會誘導小神經膠質細胞活化和α-突觸核蛋白的聚集以及運動特徵的發生，而具有廣譜抗菌作用的抗生素米諾環素可改善這些變化?如果α-突觸核蛋白過度表達的小鼠被同時給予從PD患者體內移植的人源化微生物群和從健康受試者體內移植的微生物群，發現實驗組小鼠身體損害更嚴重?這些發現確定了幾種潛在的治療PD方法，包括使用短鏈脂肪酸拮抗劑?抗生素和微生物移植，但這些治療方案是否可行仍需時間去驗證?

5 小結及展望

綜上所述，PD患者體內菌群異常，腸道菌群改變與PD的發生和發展相互影響，腸道菌群可能通過引起或加劇炎症和氧化應激反應，促進體內多種促炎因子的釋放，使α-syn發生錯誤摺疊，引起多巴胺神經元破壞或死亡，紋狀體內多巴胺含量減少?因此從腸道菌群著手，關注ENS的生物標誌物，將有助於進一步明確腸道菌群的變化和PD發病的因果關係，同時調節腸道菌群將可能成為今後治療PD的可行治療策略之一?

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