【盤點】腸道微生物和癌症有怎樣的關聯？

腸道微生物值得就是我們通常所說的「腸道菌群」，這類微生物數量超過人體自身細胞的10倍以上，對營養物質代謝、人體自身發育、免疫及疾病的產生等方面都起到極其重要的作用。

近年來，隨著研究深入全球科學家都將目光轉移到研究腸道微生物上，很多研究結果都表明腸道微生物和多種疾病發病直接相關，尤其是癌症，本文中小編盤點了近年來腸道微生物和癌症之間的關聯性研究報道。

【1】PNAS：經過改造的乳酸菌逆轉了小鼠的結腸癌

doi:10.1073/pnas.1207230109

一項刊登在PNAS上的研究揭示了，食用經過遺傳改造的嗜酸乳酸桿菌能重置小鼠的可能導致癌症的免疫應答，並縮小前癌結腸息肉。此前對益生腸道微生物嗜酸乳酸桿菌的研究已經表明，通過刪除被稱為脂磷壁酸（LTA）的細胞表面分子的基因，這種細菌可以減少導致小鼠結腸炎的炎症應答。

為了研究脂磷壁酸（LTA）是否也是越來越被懷疑促進了腫瘤的過度活躍的炎症應答的參與因素之一，Mansour Mohamadzadeh及其同事讓有病理性炎症和前癌結腸息肉的小鼠口服了缺乏脂磷壁酸（LTA）的嗜酸乳酸桿菌。這組作者說，這種療法重置了過度活躍的炎症應答，並且把試驗對象的腸內環境恢復到了健康的平衡態，因此也就把腸粘膜解放出來，從而處理結腸息肉並使其退化。

【2】Science：腸道細菌可幫助治療癌症

DOI: 10.1126/science.1240527

據兩項新的報告披露，生活在我們腸道中的細菌群落可幫助確定某些抗癌療法的功效，其中包括那些先前被認為直接作用於腫瘤細胞的藥物。在這兩種情況下，腸道微生物群似乎能調節由這些治療所引發的免疫系統的反應。研究人員發現，在腸道無菌的小鼠中，這些療法在攻擊腫瘤上的效果較差。

Noriho Iida及其同事發現，抗癌免疫療法及一種鉑類化療都對沒有腸道微生物群的小鼠效果較差。在這種情況下，需要有細菌來激活某種抗腫瘤的先天免疫反應。

【3】J Natl Cancer Inst.：腸道微生物組降低與結腸癌有關

doi: 10.1093/jnci/djt300

近期發表在Journal of the National Cancer Institute上的文章稱，人類腸道微生物多樣性降低與結腸癌相關。

在腸道微生物與結腸癌相關性問題上，基礎研究與流行病學研究結論向左。所以該問題還沒有一個很明確的結論。

紐約大學公共衛生學院的Jiyoung Ahn博士收集了47位結腸癌病人和94位性別，身高體重指數都與病人相吻合的正常人的排泄物，並從中提取了DNA。接下來科學家對所有的DNA進行測序，確定病人組和對照組的腸道菌群的基因組。結果發現結腸癌患者體內的微生物種類減少。

科學家進一步分析了結腸癌患者的腸道菌群種類。發現梭狀芽胞桿菌種類減少，而梭狀芽胞桿菌能夠將食用纖維降解為丁酸鹽，丁酸鹽或能預防結腸癌變和炎症反應。同時梭菌屬和卟啉單胞菌屬細菌增加，這類細菌與口腔和消化道炎症相關。

【4】Science：腸道細菌有望成為癌症治療新幫手

DOI: 10.1126/science.1240537

人體內微生物的數量比細胞的十倍還多，這些微生物發揮著巨大的作用：它們維護人體健康，調節免疫系統，維持消化系統「有活力地」運轉。現在，《科學》雜誌上的兩篇文章指出，這些微生物還有助於治療疾病。

這些研究以小鼠為研究對象。結果表明，腸道細菌有助於增強3種抗癌療法的療效。在每一個案例中，當小鼠體內的某類微生物缺失時，治療的效果就降低很多。美國北卡羅來納大學教堂山分校結構生物學家Matthew Redinbo說：「實驗證明，細菌發揮了至關重要的作用。」2010年，Redinbo通過研究證實，一種細菌酶能抑制一類抗癌藥物的毒副反應。「這些發現使我們對哺乳動物—微生物的共生關係有了更深的認識。」

達拉斯市得克薩斯大學西南醫學中心免疫學家 Lora Hooper認為，由於癌症患者的免疫系統被極大削弱，很多病人不得不使用抗生素對抗感染，這些微生物最終會對臨床實踐產生影響。Hooper說：「抗生素治療可能會有副作用，這一點在之前沒有被充分認識到。」然而，將在小鼠身上得到的發現應用於人體，研究者對此持謹慎態度。小鼠體內的腸道細菌和人體腸道內的細菌並不相同，細菌在摧毀癌細胞的過程中具體發揮了怎樣的作用目前仍是一個謎。

【5】Nat Med：腸道細菌「對話」小腸上皮細胞促進結直腸癌

doi:10.1038/nm.4072

最近，國際學術期刊Nature Medicine在線發表了德國科學家的一項最新研究進展，他們發現了一種可能參與結直腸癌發育過程的重要分子，同時證明腸道細菌與小腸上皮細胞之間的交互在結直腸癌發育過程中發揮重要作用。

結直腸癌又稱大腸癌，是最常見的胃腸道惡性腫瘤之一。近年來我國結直腸癌的發病率和死亡率呈不斷上升的趨勢，已經成為人類生命的一個嚴重威脅。結直腸癌是一個多階段、多步驟的病理過程，與多個癌基因激活和抑癌基因失活有關。不過迄今為止，人們沒有完全理解這種疾病的真正病因和調控機制。

有研究表明炎症相關信號通路在小腸上皮細胞中發生激活會促進結直腸癌的發生。除此之外，還有研究發現一種叫做鈣調神經磷酸酶的分子在結直腸癌細胞中表達增加，該分子是NFAT轉錄因子家族激活所必須的一種磷酸酶。而鈣調神經磷酸酶是否在小腸腫瘤發育過程中發揮重要作用沒有得到深入研究。

【6】美法科研人員發現腸道細菌控制人體對抗癌藥反應

人體腸道內寄生著數十萬億個細菌，它們能影響體重和消化能力、抵禦感染和自體免疫疾病的患病風險。美國和法國的科研人員日前發現，腸道菌群還能控制人體對癌症治療藥物的反應。

法國巴斯德研究所等機構的研究人員在美國期刊《科學》上報告說，常用於癌症化療的藥物環磷醯胺能夠破壞腸道黏液層，讓腸道細菌進入循環系統，其中一些到達脾和淋巴結的細菌能促進形成免疫細胞，而後者會攻擊癌細胞。但當研究人員用抗生素殺死實驗鼠的腸道細菌後，環磷醯胺間接促生免疫細胞的能力會大大降低。

《科學》同期發表的美國國家癌症研究院的另一項研究顯示，科研人員選取正接受化療、存活率為70％的癌症實驗鼠，並用抗生素殺死其腸道細菌。結果導致這些實驗鼠攝入的化療藥物不再起作用，它們的存活率在兩個月後下降到20％。

【7】PLOS ONE：腸道細菌或可幫助抑制癌症發生

doi:10.1371/journal.pone.0151190

如今科學家們已經發現多種類型的腸道細菌是促進或者抑制機體肥胖等多種疾病的特殊因子，近日來自加州大學洛杉磯分校(University Of California Los Angeles)的研究人員又通過研究發現，腸道菌群或可被用來降低機體患某些癌症的風險，相關研究刊登於國際雜誌PLoS ONE上，相關研究結果表明，抗炎性的健康有益腸道菌群或可減緩或阻斷某些類型癌症的發生。

研究者Robert Schiestl表示，臨床醫生們往往通過分析機體腸道細菌的水平和類型來減少個體患癌的風險，隨後醫生們會開一些益生菌來替代或增強機體腸道細菌的抗炎特性；數百萬年以來，腸道細菌在機體中會進化成為有益的腸道菌群或有害的腸道菌群，有益腸道細菌往往具有抗炎性特性，而有害的細菌則會促進炎症發生，相比一萬億個人類細胞而言，機體通常包含有10億個細菌細胞。

【8】JCEM：腸道菌群多樣性高的個體不易患乳腺癌

doi:10.1210/jc.2014-2222

近日，來自美國國家癌症研究所的研究人員通過研究表示，絕經後女性如果機體中攜帶有多樣化的腸道菌群，那麼其機體的雌激素代謝產物或許對其健康更加有益，相關研究刊登於國際雜誌Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism (JCEM)上。

從20世紀70年代開始，科學家們就研究發現構成腸道微生物組的腸道細菌會影響女性機體雌激素的功能，雌激素是女性機體最原始的性激素；腸道細菌的定殖會決定雌激素產生後是存留在機體內還是會隨著尿液和糞便而排出體外，此前研究顯示，循環在機體中的雌激素和其代謝產物的水平和女性絕經後患乳腺癌的風險直接相關。

研究者James Goedert表示，相比腸道菌群多樣性較低的女性來講，那些機體腸道菌群多樣化的女性，其機體中的雌激素的代謝產物存留的水平往往較高，這就暗示了含有較高水平雌激素的女性患乳腺癌的風險會降低。隨後研究人員對招募的60名絕經女性進行研究，分析了其尿液和糞便樣品，這些女性的年齡都在55至69歲之間，在研究前的6至8周研究人員對其進行了乳房x光檢查，結果顯示正常；對尿液和糞便樣品分析後研究人員表示，機體腸道菌群的多樣性和雌激素片段的比率直接相關，而後者則是乳腺癌的一個指示器。

【9】Science：腸道微生物竟然影響癌症免疫治療效果？！

DOI：10.1126/science.aac4255

檢查點抑製劑是能夠喚醒免疫系統抵抗腫瘤的新型藥物，對癌症的治療具有顯著的療效。然而一些臨床結果表明該類藥物對一部分病人並沒有效果。最近兩篇研究文章對此內在的機理進行了闡釋。作者們認為這部分病人體內的微生物種群存在異常，因而不能正常地產生免疫反應。

這兩項研究第一次將免疫檢查點抑製劑與腸道的菌群聯繫起來。正常情況下，免疫細胞表面的一些受體能夠限制其對自體組織進行殺傷。然而腫瘤組織同樣能夠激活這些受體，導致特異性的免疫細胞無法對其進行識別與殺傷。像ipilimumab等免疫檢查點抑製劑則能夠通過阻止腫瘤細胞對這些受體的激活而維持免疫細胞的活性。

這項新的研究能夠改變醫生用藥的方式。「這兩篇文章證明了微生物能夠影響治療效果」，來自NIH的過敏與傳染病研究所的免疫學家Yasmine Belkaid說到。過去研究者們經常專註於尋找患者基因組中的的突變，並以此解釋為何免疫檢查點抑製劑藥物治療效果存在個體差異。而如今的這兩篇研究指出除基因組之外，微生物可能也有同樣的影響。

【10】Cell：改變腸道菌群 預防結腸癌

DOI：10.1016/j.cell.2015.06.001

近日，來自美國St.Jude兒童醫院的科學家們發現一種表達於免疫系統的基因在決定結腸癌侵襲性方面發揮著重要作用。他們發現這種叫作AIM2的基因發生缺失會導致小腸細胞增殖失控，同時，研究人員還發現AIM2能夠影響腸道菌群，在腸道中增加"好"細菌的數量可能對於預防結腸癌的發生具有重要意義。最近，這一研究的相關研究成果發表在國際學術期刊cell上，這些發現將在結腸癌的預防，診斷和治療方面發揮重要作用。

許多研究已經證明AIM2基因突變在結腸癌病人中比較常見，但一直以來人們只知道AIM2在免疫系統中具有重要作用，它能夠感知細菌和病毒入侵，幫助免疫系統對抗細菌和病毒感染，AIM2在腫瘤發生中的機制問題一直沒有得到很好的了解。

在該項研究中，研究人員利用化合物處理小鼠模擬結腸癌的發生，在這一過程中，他們發現AIM2功能活性明顯下降，這一點也得到了結腸癌病人結果的支持。他們還發現利用遺傳學方法降低AIM2功能，再結合化合物處理，會產生更多的腸道腫瘤。研究人員的研究結果還發現，AIM2除了發揮免疫學功能，還能夠抑制小腸幹細胞群的異常擴張，而當AIM2發生功能異常，其對小腸幹細胞異常增殖的抑制作用就會解除。（生物谷Bioon.com）

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