JAMA：細菌耐葯問題深入分析及五大應對新策略

抗生素是人類醫學史中的一項偉大發現，然而，隨之而來的耐藥性威脅卻與日俱增。在歐美國家，每年因耐葯菌感染導致的死亡人數約 23000 至 25000 例。抗微生物耐葯問題對人類健康的威脅由此可見一斑。

為此，美國國立衛生研究院國家過敏和傳染病研究所 Marston 博士等，就抗微生物藥物耐葯問題相關因素、可干預措施、發生機制、對臨床實踐的影響以及生物醫學研究等方面進行綜述，旨在深入剖析目前耐葯問題所面臨的嚴峻態勢，為臨床尋求可能的解決方案。該綜述於近期發表在 JAMA 雜誌上。

1耐葯問題的相關因素與關鍵應對策略耐藥性的產生與細菌複製周期當中發生的突變有關，該過程可為耐葯特性遺傳提供便利。此外，人類活動中抗生素的不當使用對細菌耐藥性的發生具有不可推卸的責任。在美國，動物飼養中所用的抗生素佔總抗生素消耗的 80%，而其中 74% 是用於促進動物生長而非治療或預防感染目的。儘管這種做法對人類健康的影響難以估量，但是耐葯菌通過動物-人接觸及食用動物製品進行傳播的現象一直存在。可喜的是，這種農業中抗生素的使用對人類健康的影響已經引起了廣泛關注。歐美各國紛紛對此制定了相應的法規，如歐洲出台法案禁止抗生素用於促進動物生長目的；美國 FDA 鼓勵食品供應商銷售無抗生素用藥的肉類，並制定《抗生素動物用藥銷售報告最終規則》，提高了動物用藥使用信息的透明度。臨床診療中抗生素的使用也促使了耐藥性的發生。研究顯示，在美國門診患者中有 12.6% 會得到抗生素處方，而其中 30% 都是不合理的抗生素用藥。而這種不合理抗生素處方的問題在世界範圍內普遍存在。為了應對不斷湧現的耐藥性問題，人們投入大量精力研發新型抗生素。然而，我們不得不面對的現狀是，近年來新葯研發的速度大幅減慢。美國 FDA 在 1983～1987 年期間批准了 16 種新抗生素上市，而在 2008～2012 年期間卻批准了 2 種新抗生素。為此，醫院之間相互協作並推出了一系列措施。其中之一就是「抗菌藥物的管理方案」，其內容包括經過用藥培訓的感染病專家與藥劑師相互協作，並提供信息管理專家的幫助。該計劃旨在尋求優化抗生素用藥、降低廣譜抗生素的不合理使用。此外，加強公眾宣教對改善不合理用藥現象也能起到積極影響。如比利時發起的一項全國性媒體宣教活動，在 7 年內降低了 36% 的抗生素處方量。其它方法如縮短用藥療程、維護公共衛生、清潔水源、控制院內感染等也是行之有效的措施。有研究顯示，肺炎鏈球菌疫苗的廣泛使用，對世界範圍內年齡小於 5 歲的兒童，可避免每年 1140 萬的抗生素用藥日。2耐藥性發生機制及對臨床實踐的影響β-內醯胺酶可水解含有β-內醯胺環結構的抗生素，如青黴素、頭孢菌素、氨曲南；碳青黴烯酶影響更大，因為它既可以水解β-內醯胺類抗生素，又可以破壞碳青黴烯類抗生素，而碳青黴烯類藥物是目前治療革蘭陰性菌感染抗菌譜最廣的抗生素。產碳青黴烯酶的細菌往往對所有β-內醯胺類藥物耐葯，而產新德里金屬-β-內醯胺酶 1（NDM-1）的細菌可能保留對氨曲南的敏感性。此外，這些細菌往往同時攜帶質粒介導的其他耐葯特性，而替加環素、多粘菌素和氨基糖苷類抗生素通常為應對這些微生物感染的唯一可用藥物。通常採用抗生素聯合用藥治療產碳青黴烯酶類高度耐葯菌感染，以獲取更有效的殺菌作用以及保存為數不多敏感藥物選擇。然而，反覆暴露於次理想抗生素和給藥劑量不足，進一步促使耐藥性問題的發生，並導致超級耐葯菌的複發性感染。新型藥物如β-內醯胺、β-內醯胺酶抑製劑聯合製劑 ceftazidime-avibactam 與頭孢唑烷-他唑巴坦，為產碳青黴烯酶細菌感染帶來希望。2015 年，我國科學家發現一種質粒介導的、傳遞多粘菌素耐藥性的基因傳遞。在人類和動物的腸桿菌科細菌分離株中已發現了這種基因（mcr-1），標誌著首次發現質粒介導多粘菌素耐藥性的傳遞，而這種抗生素是抗革蘭陰性菌感染最後可用藥物。另一方面，經驗性使用抗生素用藥，如治療社區獲得性肺炎、尿路感染以及手術預防性用藥等，也促使了耐藥性問題的發生，使得臨床應對感染問題愈加棘手，如艱難梭菌感染、淋病奈瑟菌、耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌感染（MRSA）等多重耐葯菌日益增多。3應對耐葯問題的科學出路細菌耐葯問題無法避免，研究者務必制定創新策略加以應對，如研發新型藥物、疫苗以及其他預防性免疫干預製劑和實施新的治療方法。1. 研發新型藥物：（1）發現自然抗生素的新途徑，如 iChip 技術（反應生理條件的藥物篩選）；（2）未開發的天然產物來源，如生活在極端條件下的海洋微生物；（3）抗微生物肽類，如具有殺菌活性的細菌素（由細菌產生的肽）。2. 調理免疫功能：（1）疫苗，如針對主要影響健康護理相關的感染源（如葡萄球菌）；（2）研發單克隆抗體，如正在研發的用於假單胞菌和葡萄球菌導致嚴重感染的單抗；（3）固有免疫調節劑，如增強有益或抑制有害免疫應答的產品（如調節 toll 樣受體 4/脂多糖相互作用的分子）。3. 影響微生物群落：（1）糞便菌群移植，如用於艱難梭菌感染，用於其他指征仍在研究中；（2）活性生物治療，如由具體某種特徵性活性微生物構成的藥物製劑（如艱難梭菌）；（3）噬菌體，如在燒傷患者局部用於治療細菌感染。4. 抗病毒策略：（1）毒素類，如用於艱難梭菌感染治療的抗毒素抗體；（2）分泌系統，如分泌系統抑製劑，用於阻斷細菌毒性因子的分泌（如用於假單胞菌感染）；（3）生物膜，如設備塗層，通過阻斷細菌間的接觸聯繫（群體感應），用來抑制細菌生長的化合物。5. 快速診斷：（1）床旁培養，如用於呼吸道疾病鑒別細菌和病毒病因，用於快速檢測藥物耐藥性（如用於淋病檢測）；（2）非培養技術，如磁共振技術、轉錄譜技術；（3）生物標誌物，如提示細菌感染的血清降鈣素原。4展望未來雖然生物醫學研究的進展有望用於預防與治療耐葯菌的感染，但是很多技術仍在研發的早期階段。同時，一些行之有效的措施可以減緩目前耐葯菌的傳播，並減少耐葯菌帶來的負面影響。醫療專業人員和醫療機構在其中發揮著重要作用，可通過一系列措施協助解決這一難題，如抗菌藥物培訓計劃、減少不合理抗生素處方量、針對細菌與病毒的疫苗免疫以及包括耐葯菌監測在內的大力度感染控制措施。此外，還需制定國家抗生素用藥控制計劃，並加強國際協作，共同應對日益嚴峻的抗菌葯耐葯問題。

感染君

關注感染時間，點擊菜單欄中「了解更多」→「抗菌指南」即可下載《抗菌藥物臨床應用指導原則》2015年版、《霍普金斯抗菌藥物指南》

編輯：李晴

推薦閱讀：