頭孢類藥物的不良反應

頭孢菌素類抗生素(cephalosporins ) 是活性母核7 氨基頭孢烯酸 (為B- 內醯胺環) 經加上各種側鏈結構而製成的一系列半合成抗生素。其母核結構圖1所示，屬於β－內醯胺類抗生素, 其上 R1 改變與抗菌活性有關, R2 改變與藥物動力學有關。本類葯可破壞細菌的細胞壁，並在繁殖期殺菌。對細菌的選擇作用強，而對機體幾乎沒有毒性，具有抗菌譜廣、抗菌作用強、耐青黴素酶、過敏反應較青黴素類少見等優點，所以是一類高效、低毒、臨床廣泛應用的重要抗生素。

過敏反應為頭孢菌素類藥物最主要的不良反應, 發生率約為 0 . 5 % ~ 10 % ,臨床主要

表現為皮疹、 藥物熱、 哮喘等, 嚴重者可致過敏性休克,甚至死亡。據文獻報道第三代頭孢菌素類藥物過敏反應發生率呈上升趨勢, 其過敏性休克的發生率居頭孢菌素之首。頭孢哌酮、頭孢噻肟、 頭孢曲松的皮疹發生率分別為 2.2 %, 1.8 %, 1.3%。黃凱文報道,在 1990- 2000年的 113例頭孢菌素類藥物致過敏性休克的病例中, 絕大多數為第三代頭孢菌素, 其中頭孢噻肟占 17.7 %、頭孢哌酮佔13.3%、頭孢曲松占 11.3%。第三代頭孢菌素還可透過眼部房水,曾有應用頭孢曲松致過敏性休克引起雙眼失明的報道。Kuroka 報道頭孢克洛引起葯疹 1例,患者系感染後用頭孢克洛治療,出現紫色大片狀充血出血性斑丘疹。由於頭孢菌素與青黴素致敏介質十分相似, 可發生不完全交叉過敏反應,對青黴素過敏者約有 10 % ~ 30%對頭孢菌素過敏。對頭孢菌素所致的過敏性休克, 可參照青黴素所致休克的方法處理。

過敏性休克機制

我國研究人員已從4 種頭孢菌素( 如頭孢噻肟、頭孢哌酮、頭孢曲松、頭孢他啶) 中分離收集到能引發動物過敏反應的基本無抗菌活性的高分子聚合物。證明頭孢菌素引起過敏反應的主要過敏原是其高分子雜質。頭孢菌素高分子雜質有外源性和內源性兩種，外源性一般來源於早期頭孢菌素的生產，隨生產工藝提高而減少；而內源性雜質是源於頭孢菌素自身聚合的產物。

速髮型過敏性休克反應機制

以頭孢哌酮舒巴坦鈉為例

頭孢哌酮為第三代頭孢菌素，抗菌作用機制主要是抑制細菌細胞壁的合成。頭孢哌酮和舒巴坦均可引起過敏反應，且與青黴素有交叉過敏反應。頭孢哌酮舒巴坦鈉或其降解產物與組織蛋白結合後獲得免疫原性，可刺激機體產生特異性抗體與靶細胞結合，使機體呈致敏狀態，當再次接觸此類抗原可發生過敏性休克。引起平滑肌收縮，黏液分泌，毛細血管擴張，血管通透性增加，血壓下降，組織損傷，這些反應產生的過敏性休克為速髮型過敏反應，嚴重的可致死亡。

遲髮型過敏休克反應機制

以頭孢呋辛為例

其遲髮型過敏反應發生機制可能是由於頭孢呋辛自身聚合物，也有認為是頭孢呋辛體內代謝產物作為抗原或半抗原刺激機體免疫系統產生相應的抗體( 或致敏淋巴細胞) 。當這種藥物再次進入人體時引發的變態反應，即兩次以上用藥才會發生過敏。攝入藥物的次數越多，產生過敏的可能性越大。

溶血反應機制

頭孢菌素類藥物引起溶血的機制主要分為自身抗體型、藥物吸附型和免疫複合物型3 種。例如頭孢曲松引起的溶血性貧血屬於免疫複合物型。其主要機製為：反覆注射藥物刺激機體產生 DD Abs ( drug—dependentantibodies) 該抗體與頭孢曲松或其代謝產物形成免疫複合物，並與紅細胞膜上的特異性靶蛋白結合，激活補體，導致紅細胞破裂，引起溶血反應。DD Abs 與頭孢曲松結構類似的藥物存在交叉反應，也可能導致溶血。另一方面頭孢菌素可作為半抗原先吸附於血小板膜表面, 構成全抗原,然後刺激機體免疫細胞產生抗血小板抗體, 後者與靶細胞作用, 引起血小板大量凝集與破壞。有報道靜滴頭孢哌酮後,血象及骨髓片提示巨核細胞系統增生低下,停用頭孢哌酮後血小板升至正常。

消化系統反應

胃腸道反應為第三代頭孢菌素類藥物常見的不良反應,發生率為 3.6 % ~10.8 %,主要表現為腹痛、腹瀉、噁心和嘔吐。頭孢哌酮、頭孢他啶、頭孢噻肟引起腹瀉的發生率分別為 3.0 %,1.2 % , 1.3%。本類藥物強力地抑制腸道菌群,可致菌群失調,引起維生素 B族和K缺乏。也可引起二重感染, 如偽膜性腸炎、念珠菌感染等。近年多有第三代頭孢菌素類藥物引起上消化道出血的報道。尤以頭孢哌酮發生率居高。這可能與頭孢哌酮在膽汁中濃度較高, 抑制或破壞腸道內合成維生素K的正常菌群而使凝血酶原複合物生成減少有關。由此可見, 在應用該類藥物時, 應密切觀察PT變化,注意消化道是否有出血傾向, 必要時給予維生素 K以減少繼發性出血的可能。因此, 有胃腸道疾病史者,特別是潰瘍性結腸炎、局限性腸炎或抗生素相關性結腸炎者應慎用。

雙硫侖樣反應

隨著人們生活水平的提高，人們飲酒幾率的增多，臨床出現了很多例使用頭孢類藥物( 頭孢哌酮鈉、頭孢曲松鈉、頭孢哌酮舒巴坦、頭孢唑啉、頭孢噻肟鈉等) 後飲酒發生的過敏反應—雙硫侖樣反應。酒精進入體內後，首先在肝細胞內經過乙醇脫氫酶的作用氧化為乙醛，乙醛在肝細胞線粒體內經過乙醛脫氫酶氧化為乙酸和乙醯輔酶A，進入三羧酸循環，乙酸進一步代謝為二氧化碳和水排出體外。頭孢類抗生索，是從頭孢菌素母核7 一氨基頭孢烷酸接上不同的側鏈而製成半合成抗生素。由於其分子結構含硫甲基四氮唑基因，可與輔酶A 競爭，抑制肝臟的乙醛脫氫酶活性，阻斷了乙醛的繼續氧化而造成蓄積，導致乙醛中毒，致使小動脈、小靜脈、毛細血管擴張，血管通透性加強，血漿外滲，並能反射性引起交感神經興奮，促使神經末稍釋放大量的腎上腺素、去甲腎上腺素、多巴胺、五羥色胺等單胺類神經遞質，從而引起一系列的血管運動性和神經性表現，產生一系列中毒癥狀，呈「醉酒狀」戒硫樣反應。如果患者平時不會飲酒或飲酒很少的人，反應會更加嚴重，應用靜脈用藥後，反應比口服用藥更陝更嚴重。建議應用此類頭孢菌素期間及停葯後 7 d內應禁酒, 同時避免服用含乙醇的飲料, 尤以頭孢哌酮、頭孢曲松更為顯著。在應用頭孢哌酮鈉時,應避免與任何含有乙醇成份的藥物配伍。這一點在兒科用藥中尤應引起警惕,因為幼兒的肝微粒體酶系發育尚未健全,對各種藥物的代謝能力低,更易發生藥物不良反應。

神經毒性機制

以頭孢吡肟為例

頭孢吡肟主要以原型經腎臟排泄，平均血漿消除半衰期為( 2 ±0 .3 ) h ， 7 0％- 8 0％由腎小管分泌，1 0 ％- 2 0 % 由腎小球濾過。頭孢吡肟總的平均清除率與平均肌酐清除率有重要的關係，可隨腎功能的減退而延長，腎小球濾過率降低程度及腎小管間質損害呈正相關。對於腎功能正常患者，多劑量給葯後無藥物蓄積發生，少有不良反應發生。老年人的藥物清除率因腎清除率明顯降低，易在體內蓄積，而腎功能不全者由於多種原因引起腎小球嚴重破壞，使身體在排泄代謝廢物和調節水電解質、酸鹼平衡方面出現紊亂，發生藥物體內蓄積。因此腎功能不全、尿毒症患者和老年患者可因藥物蓄積導致腦脊液中藥物濃度升高，一定程度上抑制了中樞遞質氨基酸的合成和運輸，同時抑制中樞神經細胞Na + - K+— A T P 酶，使靜息膜電位降低，導致精神異常、驚厥、昏迷等中樞毒性反應。頭孢吡肟中樞神經系統不良反應的發生機制目前尚未明確，一般認為該葯易透過血腦屏障，使腦脊液中藥物濃度增加，可能通過拮抗正常神經遞質Y 一氨基丁酸與其受體結合導致腦病的發生。。頭孢曲松 /舒巴坦鈉注射液曾有可致精神障礙的報告。嬰幼兒血腦屏障發育尚不完善, 在應用時尤應注意。老年人及尿毒症患者應用此類藥物時可因腎功能衰竭而致藥物蓄積、半衰期延長產生頭孢菌素腦病, 如應用應減量。

出血機制

以頭孢哌酮為例

頭孢哌酮引起出血的機制：頭孢哌酮經不同途徑給葯後，40％以上( 有報道達75％)以原形從膽道排入小腸大量殺滅腸道正常菌群( 腸道正常菌群可合成維生素K) ，致維生素K合成減少，致需維生素K參與的凝血酶原、因子Ⅶ、Ⅸ、X合成減少；且頭孢哌酮含巰甲基四唑基團，與體內維生素K作用使之消耗增加；頭孢哌酮還可直接干擾肝臟對維生素K的利用。由於其7 位 C 原子的取代基中存在COOH基團的頭孢菌素有抑制血小板凝集的功能,從而使出血傾向加重。凝血功能障礙的發生與藥物的用量大小、療程長短直接有關。頭孢哌酮引起出血的副作用隨劑量的增加而機率增大。在長期應用頭孢菌素類藥物時, 應對患者定期檢查血象。