Science 中文摘要 | 29 April 2016

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VOL 352, ISSUE 6285

審校：史靜雯、魏若妍、楊柳

Structure and organization of heteromeric AMPA-type glutamate receptors

異源AMPA型谷氨酸受體的結構和組裝

翻譯: 趙紅蕾

Beatriz Herguedas, Javier García-Nafría, OndrejCais…Hinze Ho, Ingo H.Greger

http://science.sciencemag.org/content/352/6285/aad3873.full

AMPA型谷氨酸受體(AMPARs)，在快速興奮傳遞和突觸可塑性的介導中發揮重要作用，主要的存在形式是由GluA1~GluA4幾個亞基組成的異聚體。本文我們介紹了首個AMPAR異聚體的結構，它與現有的GluA2同聚體的結構有大幅度的偏離。GluA2/3和GluA2/4的N末端結構域的晶體結構揭示了一種新奇的緻密構象，這種構象是圍繞中心軸的四個亞基的交替排列。這種組裝在全長受體的半胱氨酸交聯中得到證實，這使我們可以通過低溫電子顯微鏡來證實完整GluA2/3受體的結構。在8.25埃和10.3埃的解析度下，處在無配體狀態的兩種模型，展示了顯著的垂直壓縮和域層之間的緊密聯繫，與N-甲基-D-天冬氨酸受體相似。模型1類似一個休眠狀態，模型2則是脫敏狀態，因此為所謂配體缺失情況下的門控轉換提供了瞬像。我們的數據揭示了異源AMPARs的組織特徵，為破譯AMPAR的結構和信號轉導提供了框架。

Changes in the composition of brain interstitial ionscontrol the sleep-wake cycle

腦間質離子成分的變化控制睡眠覺醒周期

翻譯：劉小鷗

Fengfei Ding, John O』Donnell, Qiwu Xu, Ning Kang, NannaGoldman, MaikenNedergaard

http://science.sciencemag.org/content/352/6285/550

覺醒由上行激活系統廣泛釋放神經調質所驅使。然而這些物質是如何協調神經活動中狀態依賴的全局變化的尚不清楚。本研究中，我們證明在受到河豚毒素（tetrodotoxin）電抑制的皮層腦片中，神經調質引起細胞外鉀濃度（[K⁺]_e）上升。在活體內，覺醒與獨立於AMPA受體的[K⁺]_e上升及伴隨的[Ca²⁺]_e, [Mg²⁺]_e, [H⁺]_e下降，以及細胞外容積減少有關。相反，自然睡眠及麻醉降低[K⁺]_e，同時升高[Ca²⁺]_e,[Mg²⁺]_e, [H⁺]_e並增加細胞外容積。僅通過利用細胞外離子成分的變化，睡眠小鼠的局部皮層活動能夠輕易轉化為覺醒的典型腦電圖模式。因此，細胞外離子控制著神經活動的狀態依賴模式。

Unconventionalendocannabinoid signaling governs sperm activation via the sex hormoneprogesterone

非常規內源性大麻素信號通過孕激素控制精子的活化

翻譯：卓思琪

MelissaR. Miller, NadjaMannowetz, Anthony T. Iavarone…YuriyKirichok, Polina V. Lishko

http://science.sciencemag.org/content/352/6285/555

類固醇有兩種途徑來控制細胞增殖、組織發育和細胞信號：核受體機制和非基因組依賴的信號傳導。精子的激活、卵子的成熟以及類固醇誘導的麻醉都是通過後者實現的，但是在該通路中的起到關鍵作用的物質尚未可知。本文展示了人類精子中由包含孤兒酶α/β水解酶結構域的蛋白2（ABHD2）運輸的孕激素受體。研究發現，ABHD2在精子內高度表達，它能和孕激素結合，且通過消耗質膜上的內源性大麻素——2-花生四烯酸甘油酯(2AG）來發揮孕激素依賴的脂質水解酶的作用。2AG會抑制精子鈣通道(CatSper)，移除2AG可以導致鈣離子通過此通道內流，從而保證精子的被激活。該研究揭示了孕激素激活的內源性大麻素被移除是一種普遍的機制，

Population-level analysis of gut microbiome variation

腸道微生物群變異的群體水平分析

翻譯：閆海洋

Gwen Falony, Marie Joossens,Sara Vieira-Silva…CiscaWijmenga, JeroenRaes

http://science.sciencemag.org/content/352/6285/560

典型、健康的群體中排泄物的微生物群變異仍然沒有得到充分研究。本文，我們分析了兩個獨立、廣泛的表型隊列：比利時弗蘭芒人的腸道菌群項目(FGFP; discovery cohort; N =1106)和荷蘭的LifeLines-DEEP研究(LLDeep;replication; N = 1135)。綜合全球數據集（Ncombined = 3948），我們發現了14屬核心腸道微生物，而總腸道多樣性中有664個已經鑒定的屬仍未被充分探索。研究發現69個臨床研究和問卷調查中的協變數在微生物群體複製率為92%時與其成分變化有關聯，後者有92%複製速率。大便黏稠度顯示了最大效應，而給葯導致了最大方差,並與其它微生物群協變數互作。生命早期事件如出生模式等並沒有反在成年後菌群組成中得到體現。最後，我們發現疾病標記屬與宿主協變數有關，這促使後者被納入研究設計。

Population-based metagenomics analysis reveals markersfor gut microbiome composition and diversity

基於群體的宏基因組分析揭示腸道微生物群組成和多樣性的標誌物

翻譯：閆海洋

Alexandra Zhernakova, Alexander Kurilshikov, Marc JanBonder…CiscaWijmenga, Jingyuan Fu

http://science.sciencemag.org/content/352/6285/565

對1135個荷蘭人群體基礎群組參與者的腸道微生物群的深度測序，顯示了微生物群和126個內外因素的關係，這126個因素包括31個內因，12個疾病因素，19個藥物組因素，4個吸煙類因素和60個飲食因素。人與人的微生物組成不同，其中18.7%的變異可以用這些因素解釋。我們發現110個因素與125種微生物相關，並觀察到排泄物中的嗜鉻粒蛋白A（CgA）只與61種微生物有關，共占微生物組成的53%，CgA是腸內分泌細胞分泌的一種蛋白質。有更多樣化微生物群的個體CgA濃度較低。這些結論是使我們可以更好地理解環境-飲食-微生物-宿主相互關係的重要一步。

Kineticallycontrolled E-selective catalytic olefin metathesis

動力學控制的E-選擇性烯烴複分解反應的催化

翻譯：卓思琪

ThachT. Nguyen, Ming JooKoh, Xiao Shen, Filippo Romiti, Richard R. Schrock, Amir H.Hoveyda

http://science.sciencemag.org/content/352/6285/569

烯烴複分解反應是眾多化學分支的研究重點，它的主要缺點是：缺少有效的動力學控制方法來使產物的分配偏向於E異構體。這裡我們發現，動力學下的E-選擇性交叉複分解反應，能夠按計劃生成在熱力學過程中不受青睞的烯氯化物和烯氟化物，並擁有高產率和特殊的立體選擇性。摩爾百分數為1-5的鉬基催化劑能夠通過對空氣或者濕氣穩定的石蠟顆粒來運輸，通過使用催化劑反應能夠在室溫下進行，並在4小時完成。多數E-烯氯化物的純凈異構體能夠通過催化交叉偶聯反應得到的，並且在生物活體中能夠被發現。因此，我們便能簡單直接的得到這樣的化合物。同理，E-烯基氟化物可以用更簡單的化合物或更複雜的分子來合成。

Conformational photoswitching of a synthetic peptidefoldamer bound within a phospholipid bilayer

磷脂雙層膜內合成多肽摺疊化合物的光誘導結構改變

翻譯：譚巧珠

Matteo De Poli, WojciechZawodny, OphélieQuinonero,Mark Lorch, Simon J. Webb, Jonathan Clayden

http://science.sciencemag.org/content/352/6285/575

針對摺疊化合物和模仿摺疊生物分子的合成分子的動態屬性的主要研究集中在自由溶液中。本文報道了磷脂雙分子層內的光敏性摺疊化合物的設計、合成和構象行為和在生物膜相中的行為類似。這些分子包含一個發色團，可以在兩種不同波長的光間切換，並附加到一個螺旋形的合成肽上，促進膜嵌入以及在其長度方向上傳達結構變化的信息。在發色團中，光誘導結構改變可轉化為整體的構象改變，這能通過監測固態¹⁹F的遠離了1~2 nm的含氟殘渣核磁共振信號進行檢測。膜相中摺疊化合物的行為與有機溶劑中類似化合物的行為相似。

Pressure-dependent isotopic composition ofiron alloys

鐵合金的壓力相關同位素組分

A.Shahar, E. A. Schauble, R. Caracas…J. Shu, W. Mao

http://science.sciencemag.org/content/352/6285/580

我們目前對地球的核心構造的理解局限於認為這種地底深處的事件是脫離我們的自身和現世的。地核中鐵合金組分是由其形成條件產生的結果，這對於我們星球的地球化學演化和物理史有著重要的啟示。我們現有的實驗和理論證明了鐵的同位素成分的壓力效應，即我們發現與合金檢驗（FeO, FeHx, 或Fe3C與純Fe）相違背。這個結果表明氫和碳不是地核中主要的輕元素組成。鐵元素同位素組分的壓力依賴性提供了一個在地球核心組分領域的獨立約束。

Structure of a bd oxidase indicates similar mechanismsfor membrane-integrated oxygen reductases

bd氧化酶的結構顯示膜整合的氧還原酶具有相似機制

翻譯：寧葉

ScharaSafarian, ChitraRajendran, Hannelore Müller…JunshiSakamoto, Hartmut Michel

http://science.sciencemag.org/content/352/6285/583

細胞色素bd氧化酶是存在於細菌和古細菌中的末端氧化酶。它們將分子氧還原為水，避免了活性氧的產生。除了對質子動力勢的貢獻外，細胞色素bd氧化酶還介導了氧相關脅迫條件下細菌的生活力，並賦予細菌對一氧化氮的耐受性，這樣造就了病原細菌的毒力。這裡我們展示了嗜熱脫氮土壤芽孢桿菌 (Geobacillusthermodenitrificans)bd氧化酶的原子結構，它具有一個假對稱的亞基摺疊。bd氧化酶血紅素輔基的排列和順序支持了光譜測量的結論，即氧氧鍵的切割從機理上看可能與血紅素-銅氧化酶相似，儘管兩種氧化酶的結構完全不同。

Durable coexistence of donor and recipient strains after fecal microbiotatransplantation

糞便菌群移植後供受體株的耐性共存

翻譯：鄒晏

Simone S. Li, Ana Zhu, Vladimir Benes…Willem M. de Vos, Peer Bork

http://science.sciencemag.org/content/352/6285/586

糞便菌群移植（FMT）能有效治療難辨梭狀芽孢桿菌（Clostridium difficile）複發性感染，並越來越多應用於其他胃腸道功能紊亂，但原生和外來的微生物菌株去向如何仍是很大謎團。為了定量分析供體微生物菌株定居範圍，我們用宏基因組的單核苷酸變異方法監測最近FMT代謝綜合征病人糞便樣品中的菌群。我們發現治療後3個月內，大量供受體菌株持續性共生。同種菌株比新種更容易定植成功，在類似時間範圍內觀察到健康人體內後者在波動中下降。另外，供體相同的不同受體顯示出不同程度的微生物轉移，表明微生物抗性和供受體兼容性的個體模式。

Slow waves, sharp waves, ripples, and REM in sleepingdragons

蜥蜴睡眠的慢波、尖波、漣漪波及快速眼動

翻譯：劉小鷗

Mark Shein-Idelson, Janie M. Ondracek, Hua-Peng Liaw, SamReiter, Gilles Laurent

http://science.sciencemag.org/content/352/6285/590

從蠕蟲到人類，睡眠在各種動物中被描述。然而大腦睡眠的電生理學特徵，如慢波（SW）及快速眼動（REM）活動，被認為僅存在於哺乳動物及鳥類中。我們記錄了澳洲鬃獅蜥（Pogonavitticeps）的大腦，識別出SW及REM睡眠模式，從而將這些動態可能的進化至少追溯至羊膜動物的出現。我們從蜥蜴中觀察到的SW及REM睡眠模式以約80秒為一個周期，在6至10小時間持續振蕩。因此羊膜動物中控制SW-REM拮抗的網路可能來自一個共同而古老的振蕩迴路。蜥蜴的SW動態與在嚙齒類海馬CA1中所觀察到的十分相似，但它們來自大腦區域，即側腦室背嵴，該區域與哺乳類海馬在神經徑路上沒有明顯的相似性。

Phase separation of signaling molecules promotes T cell receptor signaltransduction

信號分子的相分離推動T細胞受體信號轉導

翻譯：鄒晏

Xiaolei Su, Jonathon A. Ditlev, Enfu Hui…MichaelK. Rosen, Ronald D. Vale

http://science.sciencemag.org/content/352/6285/595

不同細胞表面受體激活觸發下游信號分子重組成微米或亞微米級簇。然而這些簇形成的功能上的重要性並不明確。我們用生物化學的方法在模型膜上重建了有12個組分的信號通路，開始於T細胞受體（TCR）激活，終止於肌動蛋白組裝。在體外及砷誘導人T細胞（JurkatTcell）內的實驗中，當TCR磷酸化被觸發時，下游信號蛋白自動分開成類液態簇，促進信號輸出。重建簇富集於除磷酸酶之外的激酶，並通過召集和組織肌動蛋白調控因子促進肌動蛋白微絲組裝。這些研究結果闡明蛋白質的相分離可創造獨特的物理及生化隔室促進信號轉導。

RNA splicing is a primary link between genetic variation and disease

RNA剪接是基因變異和疾病之間的主要聯繫

翻譯：鄒晏

Yang I. Li, Bryce van de Geijn, Anil Raj…Yoav Gilad, Jonathan K. Pritchard

http://science.sciencemag.org/content/352/6285/600

非編碼變異在複雜性狀遺傳學中扮演中心角色，但我們仍未完全清楚它們作用的分子信號通路。我們定量分析了約魯巴人類淋巴母細胞系（LCLs）內順式作用遺傳效應在從染色質水平到蛋白質水平所有主要基因調節階段中的貢獻。大約65%的表達數量性狀位點（eQTLs）主要影響染色質，而餘下的eQTLs富集在轉錄區。通過新方法的應用，我們還檢測到2893剪接QTLs，這種剪切多數並未在基因表達水平產生影響。這些剪接QTLs是複雜性狀的主要貢獻者，大致與影響基因表達水平的變異同樣重要。我們的研究為連接遺傳變異和人類基因調控變異的機制提供綜合性觀點。

Broken detailed balance at mesoscopic scales in active biological systems

活性生物系統中介觀尺度上的破碎細緻平衡

翻譯：趙紅蕾

Christopher Battle, Chase P. Broedersz, NiktaFakhri…Schmidt, Fred C.MacKintosh

http://science.sciencemag.org/content/352/6285/604

熱力學平衡系統不僅需要與時間無關的宏觀性質來表徵，也需要滿足微觀結構之間轉化的細緻平衡的原則。生命系統在非平衡狀態運作，通過化學狀態間的定向通量來表徵，違反了分子級別的細緻平衡。在這裡我們介紹了一種探測出被破壞的微觀平衡的方法，證明了這些非平衡動力學在介觀尺度上如何明顯。萊茵衣藻（Chlamydomonas reinhardtii）的孤立鞭毛的周期性擊打顯示了形狀相空間的概率波動。通過一個模型，我們展示了在一個缺乏周期運動的、固定的、非平衡隨機系統中，細緻平衡的破壞是如何被量化的。我們進一步在上皮細胞原發性纖毛的周期性波動中證明了這樣的破碎細緻平衡。我們的分析為細胞和組織中非平衡動力學的確立提供了一個通用的工具。

Helminth infection promotes colonization resistance viatype 2 immunity

蠕蟲感染通過2型免疫促進定植抗力

翻譯：寧葉

DeepshikaRamanan, RowannBowcutt, Soo Ching Lee…P』ngLoke,Ken Cadwell

http://science.sciencemag.org/content/352/6285/608

發達國家中炎症性腸病如克羅恩病（局限性或節段性腸炎）的發病率正在升高，這與微生物環境的改變有關，如蠕蟲侵染率下降和腸道菌群的改變。我們發現蠕蟲感染通過抑制炎性擬桿菌屬(Bacteroides)的定植從而保護克羅恩病易感基因Nod2缺乏的小鼠，使其不會出現腸道異常。對炎性擬桿菌的抗性取決於2型免疫，它促進了保護性腸道菌群的建立，而這種保護性菌群多富集於梭菌目(Clostridiales) 中。此外，我們還發現蠕蟲地方性流行地區的個體攜帶有類似的保護性腸道菌群，而驅蟲治療降低了梭菌水平卻升高了擬桿菌水平。這些結果支持這樣一個衛生假說模型，即某些個體對一個變化著的微生物環境所產生的後果具有遺傳易感性。

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