應對細菌耐葯的多維度思路與行動

2015 年8 月，國家衛生和計劃生育委員會等3 部委聯合頒布了《抗菌藥物臨床應用指導原則（2015 年版）》（以下簡稱指導原則）。指導原則一經頒布就引發了社會的廣泛關注。類似的情景讓人不覺陌生，2004 年第一版《抗菌藥物臨床應用指導原則》發布，當時復旦大學附屬華山醫院抗生素研究所（以下簡稱抗生素研究所）好幾位資深教授和中年學科骨幹作為文件編寫組的組長及撰稿人員做了不少工作。3 部委在指導原則頒布和具體落實的十多年裡，又制定了一系列的文件和規定，編寫培訓教材，對各類醫藥人員進行培訓，對各級醫療機構臨床應用抗菌藥物作嚴格的監管，全國醫療衛生機構合理應用抗菌藥物的水平有了喜人的提高。人們不禁要問：一部關於抗菌葯臨床合理用藥及管理的專業法規，為何會受到如此多的關注和重視？王明貴教授給了我們一個令人深思的答案—— 細菌耐葯，不僅僅是中國的問題、也是全世界共同面臨的挑戰；不僅是醫學的問題、也是引人關注的社會問題。

細菌對抗菌葯的耐葯可以說是「道高一尺，魔高一丈」，隨著抗菌葯的大量使用，細菌耐藥性在全球範圍內迅速上升。近年來，多重耐葯菌（MDR）、廣泛耐葯菌（XDR）、泛耐葯菌（PDR）的不斷出現，給全球公共衛生領域和臨床醫學帶來巨大挑戰，甚至有人擔心無葯可用的「後抗生素時代」即將來臨。

跨越國界的難題

從全世界範圍看，中國細菌耐葯程度總體較高，然而，隨著抗菌葯管理各項措施的推行，這幾年我國臨床抗菌葯不合理使用現象明顯減少，某些細菌耐葯率出現了有所下降的可喜態勢。比如，對甲氧西林耐葯金黃色葡萄球菌（MRSA）檢出率從2005 年的60% 下降到目前約46%。細菌耐藥性問題近年也引起了歐美國家的關注，紛紛採取各種應對措施。

2013 年，美國疾病預防控制中心（CDC）發布了《細菌耐葯威脅報告》，對美國的細菌耐葯問題進行全面描述，內容包括美國面臨的細菌耐葯情況、對社會經濟的影響、需要採取的應對策略等。報告指出，按照保守估計，美國每年有200 萬人發生耐葯菌感染，導致2.3 萬人死亡；細菌耐葯每年增加200 億美元的醫療支出，因社會生產力喪失造成的損失更高達350 億美元；更為嚴峻的是，部分耐葯菌感染幾乎沒有藥物可用。

2014 年，世界衛生組織(WHO) 對114 個國家的數據分析匯總，發布細菌耐葯報告，該報告的前言部分提到每年細菌耐葯造成全球GDP 下降1.4%~1.6%。助理總幹事福田敬二強調，「細菌耐葯不僅發生於部分貧困國家，已經蔓延至所有國家。」。報告顯示，對治療革蘭陰性菌感染王牌藥物碳青黴烯類抗生素耐葯的肺炎克雷伯菌也呈全球性蔓延趨勢，這類耐葯菌幾乎沒有有效的抗菌葯可以選擇。福田警告稱，「如不採取措施，由( 目前) 可治癒的微不足道的感染病和傷口感染導致死亡的時代將來臨」。

2015 年，美國政府公布一項為期5 年的抗擊耐葯菌的國家行動計劃，計劃大幅削減抗菌葯不當使用，以應對「緊迫而嚴重的」的細菌耐葯威脅。這項計劃擬採取5 個措施。

首先，減緩耐葯的「超級細菌」的出現速度，預防耐葯菌感染的蔓延。具體目標包括：到2020 年把門診患者的抗菌葯不當使用數量減少一半，住院患者的抗菌葯不當使用數量減少20% ；全美50 個州均設立州一級項目，監控當地重要的多重耐葯微生物；杜絕將重要的醫用抗菌葯濫用作為家禽、家畜的生長促進劑等。第二，加強「超級細菌」全國性監測，向全國醫院和醫生提供抗菌葯耐藥性實時數據。第三，開發更好的「超級細菌」診斷工具。第四，加速研發新型抗菌葯、疫苗和其他療法。第五，加強有關國際合作，包括建立動物抗菌葯使用的全球資料庫、幫助中低收入國家應對抗菌葯耐藥性危機等。

2015 年10 月，國家主席習近平訪問英國期間，中英雙方確定了科技合作框架，在眾多合作項目中，細菌耐葯研究被列為醒目的第一條。在中國國家自然科學基金委員會（NSFC）與英國研究理事會（RCUK）的聯合發起及資助下，2015 年11 月下旬在上海舉辦了「抗菌藥物耐葯中英雙邊研討會」，來自中英雙方的70 余位細菌耐葯研究領域的頂級專家參加會議，王明貴教授為中方會議主席。本次研討會旨在確定中英雙方未來抗菌藥物耐葯研究方向，制定雙邊合作研究項目指南，資助中英兩國在細菌耐葯的流行病學、形成機制、管理控制，以及動物和人類的耐葯關係及處理方面進行合作研究。根據會議研討成果編寫的《中英抗菌葯耐葯聯合研究項目指南》將於近期同時在NSFC及RCUK 網站上公布。

超越學科的聯動

20 世紀40 年代，青黴素的發明拉開了人類與細菌賽跑的序幕，到了20 世紀七八十年代，人類研發抗菌葯達到一個高峰。之後進入了「瓶頸期」，新抗菌葯越來越少，而細菌的耐藥性越來越強。王教授解釋說，目前中國用於臨床的抗菌葯有150 余個品種，要研發出比現有抗菌葯更好的藥物並非易事，同時還要避免與現有抗菌葯的交叉耐葯，那就更加困難。在市場層面，研發一個新的抗菌葯要耗資10 億美元，耗時10 年以上，而有些新抗菌藥用於臨床後2年就產生耐藥性，風險大、回報低。

「可喜的是，最黑暗的時期已逐漸過去。」王教授對人類與細菌的這場持久戰充滿信心，「近年來，很多製藥公司又重新開始研發新的抗菌葯，2015 年初美國批准上市的一個新藥頭孢他啶/ 阿維巴坦，對2013 年美國CDC 細菌耐葯威脅報告中列為「緊急威脅」的碳青黴烯類耐葯腸桿菌科細菌有效。另外，近年來衛生管理部門加強了對抗菌葯的管理，民眾的用藥理念也出現了潛移默化的改變。」「在尚無新葯可用的當下，我們能做的只有合理規範用藥，保護有限的資源。」王明貴教授對廣大民眾合理使用抗菌葯的宣教也做了許多工作，王教授認為，用藥並非越貴越好，對症和規範應用是關鍵，這裡的「對症」是指針對病原菌，尤其應提倡根據葯敏試驗的結果選用抗菌藥物。

2015 年全國「兩會」期間，全國人大代表、中國工程院院士、廣州呼吸疾病研究所所長鍾南山鄭重提案，目前我國畜牧業、水產養殖業濫用抗菌葯現象普遍，是造成水體抗生素污染重要原因之一。排在前幾位的是磺胺類、喹諾酮和頭孢菌素，其中部分抗菌葯在珠江、黃浦江等地的檢出頻率高達100%。他表示，「長得又肥又大的魚，我是不吃的。」然而，目前畜牧業、水產養殖業使用抗菌葯處於「都能管、都不管」的局面，他呼籲由更高層部門來破解「多頭管理」的難題。王明貴教授認為應對細菌耐葯已不單純是醫學問題，需要在國家層面制定耐葯控制的跨領域整體策略，建立統一的耐葯控制協調機制，加強醫療、畜牧養殖業抗菌藥物應用的監督管理。

轉型中的感染科

1947 年，戴自英教授赴英國留學，師從青黴素的發明者之一—— 弗洛里教授。學成歸國後，1963 年他在華山醫院建立了全國第一個抗生素臨床研究室（抗生素研究所的前身）。從此，一家對中國抗感染領域產生深遠影響的臨床研究機構開始了輝煌的征程。作為華山醫院的一個傳統優勢學科，抗生素研究所堅持以感染病診治為核心，與臨床藥理學、臨床微生物學及分子生物學交叉融合，成為研究所鮮明的學科特色。

「 三十年河東，三十年河西」用這句話來描述幾十年來我國感染病領域的變遷非常合適，一些經典的危害嚴重的傳染病如肝炎等已基本通過預防免疫及/ 或藥物治療得到較好的控制。與此同時，原認為容易處理的細菌感染卻因為細菌耐葯而成為新的棘手的臨床問題。我國的感染科與國際上的感染科有著本質的區別，許多醫院的感染科僅看肝炎，也稱肝病科。為適應感染病疾病譜的變化以及應對感染病面臨的新的挑戰，許多醫院建立了以收治細菌、真菌感染為主的賦予新含義的感染科。但在我國具備細菌真菌感染診治能力的專業人員嚴重缺乏，也未能很好擔負起抗菌葯管理及醫院感染防控的使命。

2015 年8 月，抗生素研究所積极參与組織、籌備的「細菌真菌感染診治培訓項目（培元計劃）」在上海拉開序幕。「培元計劃」是國家衛生計生委醫政醫管局基於我國大多數醫院的感染科缺少專門從事細菌真菌感染診治的醫師的現狀，委託醫院管理研究所組織的專業人才培訓項目。取義「固本培元」，旨在通過理論和臨床實踐培訓，培養一批具細菌真菌感染診治能力的中青年骨幹，建立專業隊伍，以促進我國感染病診治及抗菌葯合理應用水平的提高。除了理論學習，學員還將在抗生素研究所、北京協和醫院、北京朝陽醫院、浙江大學邵逸夫醫院、四川大學華西醫院和中國醫大附一院首批6 家在國內細菌真菌感染診治領域具領先地位的基地參加臨床實踐3 個月到1 年。

王明貴教授覺得感染病學科的發展，需要轉變觀念，改變對感染學科的認識；更重要的是，要提高感染科醫師的臨床技能，夯實多專業理論基礎。一方面，對於新進入感染科的醫師，可以借鑒美國、香港的培訓模式，採用「住院醫師培訓+ 專科醫師培訓」的模式等，進行規範化培訓；另一方面，對於已經在感染科工作的醫師，除了通過參加學習班、加強理論培訓外，還要從實踐中學習，在實踐中提高。所謂「看病」，主要強調在診治大量危重、複雜、難治的感染病病例中不斷提高硬功夫。

王明貴：教授、主任醫師、博士生導師，復旦大學附屬華山醫院抗生素研究所所長，上海市醫學會感染與化療專科分會主任委員，中國醫藥教育協會感染疾病專業委員會副主任委員，中國藥學會藥物臨床評價研究專業委員會副主任委員。衛生部合理用藥專家委員會抗菌藥物專業組專家，為「上海領軍人才」、「上海市優秀學科帶頭人」、「上海市醫學領軍人才」。擅長各類感染疾病特別是各類細菌及真菌感染的診斷治療，從事細菌耐藥性及耐葯機制研究。

撰文：肇暉

編輯：吳穎

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