惠傑：抗凝治療房顫患者的殘餘卒中風險，從何而來？

Freedman等最近在JAMA Cardiol上發表了一項隊列研究結果^[1]，在5555位檢測到房顫事件的患者中，45％服用華法林（加或不加阿司匹林），29％僅服用阿司匹林，26％無任何抗栓治療。將之與年齡和性別匹配、無房顫的對照組24705例患者進行比較發現，校正的1.5年累積卒中發生率為：未治療組3.9％，華法林治療組1.3％，對照組1.2％。校正的1.5年累積死亡率：未治療組7.2％，華法林治療組4.2％，對照組2.5％。校正潛在基線混雜因素後，治療組殘餘死亡風險仍顯著高於對照組（見圖1，2）。研究同時發現，抗血小板治療不能降低卒中發生率和死亡率。

Freedman等的研究首先證實了房顫抗凝的必要性和有效性。對於房顫患者，無論是持續性或陣發性，其發生卒中的風險均明顯高於無房顫的患者（在該研究中總體風險升高3倍以上），這與以往研究結果相似^[2]。華法林治療後房顫組的卒中風險明顯下降至與無房顫組相比無統計學差異，力證其有效性。華法林是最早發現並投入臨床應用、亦是目前使用最廣泛的抗凝藥物，在國際標準化比值（INR）2.0～3.0時具有可靠的抗凝效果且出血風險低；INR＜1.5抗凝效果難以保證；INR＞3.0出血風險增高，因此，使用時應密切監測INR並調整劑量。然而，華法林的諸多弊端如個體劑量差別大、代謝過程易受食物及藥物影響等，外加臨床醫生對出血風險特別是顱內出血的過度擔心，降低了其在房顫患者中的使用率^[3]，即便使用亦很不規範^[4]。在Freedman等的研究中，華法林使用率高達45％，說明歐美髮達國家醫生和患者對房顫抗凝治療較高的重視程度。相比之下，目前國內在此方面的認識卻非常落後。據統計，國內房顫患者華法林使用率僅為20％^[5]。

華法林的諸多缺陷促進了新型口服抗凝葯（NOACs）的研發，美國食品和藥品管理局（FDA）已批准達比加群、利伐沙班、阿哌沙班用於非瓣膜病房顫患者。NOACs主要通過作用於凝血瀑布的特定靶點而起效，達比加群特異性結合Ⅱa因子，利伐沙班和阿哌沙班特異性結合Ⅹa因子。RELY研究證實了達比加群抗凝的效果與安全性^[6]；ROCKETAF研究^[7]和AROSTOTLE研究^[8]則證實了利伐沙班和阿哌沙班抗凝的效果與安全性。此外，還有多項研究證實了NOACs抗凝治療後的年卒中風險不劣於華法林^[9,10]。基於這些研究結果，2012年ESC房顫指南和2014年美國房顫指南均推薦對有抗凝適應證的非瓣膜病房顫患者，如無禁忌證，可將NOACs作為首選，或作為不能或不願使用華法林時的替代^[11,12]。儘管NOACs具有服用劑量固定、無需常規監測凝血指標、食物與藥物對其影響小等優勢，但長期服用醫療費用高昂，限制了臨床應用，目前多短期應用於消融術前或術後的抗凝治療。

Freedman等指出，抗血小板治療未能降低卒中發生率。這是因為房顫患者絕大部分卒中的發生為房顫相關的血栓栓塞，非腦血栓形成^[13]。抗血小板治療，無論是單葯（阿司匹林或氯吡格雷）或者雙聯抗血小板治療（阿司匹林加氯吡格雷）對於腦卒中的預防均無效或者效果不佳^[14,15]。在Freedman等研究中，存在部分華法林加阿司匹林雙聯抗栓的患者，結果顯示未能進一步降低腦卒中的風險，這與既往的認知存在不同。理論上，華法林防治房顫相關的血栓栓塞，輔以阿司匹林防治腦血栓形成，其卒中風險下降程度應較單用華法林更為明顯，但該研究結果卻與之相左。既往研究也顯示，無基礎心臟疾病的心房顫動患者聯用華法林和阿司匹林顯著增加出血風險，但卒中風險下降卻並不明顯^[16]。Fredrik等的研究則證實^[17]，聯用華法林和阿司匹林相比單用華法林，在增加出血風險（3.1％ vs. 2.0％）的同時，亦增加血栓栓塞風險（4.9％ vs. 2.1％）。因此，除非明確卒中是由於腦血栓形成，否則房顫患者不應建議使用阿司匹林進行抗栓治療。

在臨床中，我們偶爾可以遇見小部分患者在正規華法林抗凝的基礎上仍形成左心房血栓。本中心曾對21例正規服用華法林抗凝（INR 2.0～3.之間）3周以上的持續性房顫患者行射頻消融術前行經食道心臟超聲檢查，結果發現，有3例患者存在左心耳血栓。分析得知，3例患者相較18例左心房無血栓的患者，其既往卒中史、左房內徑更高，INR達標時間更短。對該3例患者繼續華法林抗凝2個月後複查經食道心臟超聲，有2例患者左心耳血栓消失，但仍有1例患者存在左心耳血栓（見圖3、4）。雖然正規抗凝治療後房顫患者檢出左心房血栓的比例較低，同時經食道心臟超聲檢出左心房血栓不一定等同於卒中，但基於左心房血栓脫落導致腦栓塞的風險極高並且卒中後會嚴重影響患者的生存質量，因此預判正規抗凝基礎上左心房血栓形成的危險因素並進行針對性的處理極有意義。

發生房顫時，左心房血栓形成的原因常包括以下幾點：1. 心房重構致心房增大，心房增大致心房內血流緩慢、淤滯，渦流反覆衝擊心房壁和心室壁，內膜損傷釋放出炎症介質和組織因子，導致血小板和凝血因子的激活^[18]；2. 左心耳形態分為「雞翅」、「仙人掌」、「菜花」、「風向標」四型，研究證實非「雞翅」型的左心耳形態是腦卒中的獨立預測因素^[19,20]，高位左心耳亦是射頻消融術後血栓栓塞風險的獨立危險因素^[21]；3. 炎症和心力衰竭，研究證實C反應蛋白是房顫患者腦卒中的重要危險因素^[22]，腦鈉肽（BNP）也是房顫血栓形成的獨立危險因素^[23]。

然而，抗凝治療僅能作用於凝血因子，僅針對左心房血栓形成的主要因素之一——凝血功能異常發揮效用，不足以扭轉左房重構導致的左房擴大、左心耳形態及位置、炎症和心力衰竭等其他可能增加血栓形成幾率的不利因素。因此，針對該類抗凝效果不佳的患者，應考慮如下幾種手段：1.延長口服華法林時間至2～3個月，部分左心房血栓可能消失，換用新型抗凝藥物可能對部分患者有效；2. 消融和抗心律失常藥物治療房顫本身，儘可能讓患者恢復並維持竇性心律，促進左心房收縮功能恢復，左心耳血栓形成的風險自然會降低；3.基於房顫消融治療術後不低的遠期複發率（文獻報道20％～70％不等），積極通過封堵、套扎、外科切除等手段處理左心耳應別具價值，特別是左心房很大、反覆消融後房顫複發、無法長期堅持抗凝治療、存在抗凝治療禁忌或抗凝治療後仍有左心耳血栓以及非「雞翅」型或高位左心耳的患者，其意義更為重大；4. 房顫消融聯合左心耳處理可在改善左心房收縮功能和血流動力學的同時，處理90％的左心房血栓可能出現在的解剖結構（左心耳），理論上能取得更好的效果，寧波市人民醫院的儲慧民團隊目前正在進行該方面的小樣本研究。

綜上

所述

正規的抗凝治療能夠明顯降低房顫患者的卒中發生率，NOACs抗凝的有效性不劣於華法林，安全性優於華法林，單用阿司匹林抗栓無效，亦無臨床證據支持阿司匹林聯合華法林或NOACs的使用。

目前，我國房顫患者的抗凝治療率低、且不規範，應積極推廣正規的抗凝治療策略。但是抗凝治療僅為被動治療，部分患者在正規抗凝的基礎上仍有血栓栓塞事件的發生，提示防治房顫本身及左心房血栓的重要性。對於房顫導致的卒中的防治，除了抗凝治療應始終貫穿全程之外，還應從根治或減少房顫發作（消融加抗心律失常藥物）開始，輔以對常見血栓形成部位如左心耳的處理（封堵、套扎、外科切除）。此外，還應包括基礎疾病和危險因素（高血壓、糖尿病、吸煙、酗酒、生活習慣不規律等）的治療及糾正，以及上游治療等，聯合以上所有手段進行綜合防治才能最大程度降低卒中的發生率。Freedman等的研究提示單純抗凝治療後房顫患者的死亡率依然高於無房顫的患者，這或許與長期房顫導致心力衰竭、增加心肌梗死的風險相關，反證了消融治療、基礎疾病治療和上游治療對於房顫患者的價值——不僅應著眼於預防卒中，還應提高患者的生存率。

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醫 師 簡 介

惠 傑蘇州大學附屬第一醫院

主任醫師、教授、博生生導師

現任蘇州大學附屬第一醫院心內科主任醫師。任中國醫師協會心律學專業委員會委員，中國生物醫學工程學會心律分會急症工作委員會委員，中華醫學會心電生理和起搏分會室性心律失常委員會成員、心房顫動委員會成員，江蘇省醫學會起搏與電生理分會常務委員，蘇州市心血管病學分會副主任委員。主持及參與多項科研項目，如：「體外自動除顫復律」、「基於低頻電場的心內膜三維標測研究」、「自體骨髓幹細胞移植治療中晚期心血管疾病的臨床應用」等課題的研究，並獲各種獎項二十一項，發表論文六十餘篇，主編、副主編及參加專業書藉的編著23部。

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