相愛相殺的腸道菌群和惡性腫瘤——小兩口的愛恨情仇

腸道菌群與惡性腫瘤

[相愛相殺]

人體的腸道內存在著大量的微生物即腸道菌群。正常的腸道菌群可以保護腸道上皮，減少炎性反應和腫瘤發生。腫瘤作為一種複雜疾病，除了與免疫和代謝等機體生命活動息息相關，往往還伴隨著腸道菌群的失調。

腸道菌群長期失調會誘發部分器官癌變

研究表明，當健康的腸道菌群長期遭受破壞並無法恢復，致癌菌群就會大量滋生，進而誘發癌症。

另外，腸道菌群失調會打破腸道微生物、腸道上皮細胞以及人體免疫系統三者的平衡，在胃、肝等消化器官引髮長期慢性炎症，形成器官癌變的隱患。

健康的腸道菌群能抑制癌症發生

有害的腸道微生物容易致癌，而健康的腸道微生物能有效抑制癌症。健康的腸道菌群，能夠在腸道中形成生物膜，調節腸道炎症和人體免疫，減少致癌物和毒素；腸道菌群產生的鹽類化合物，能刺激腸道損傷恢復，對腫瘤細胞產生反式作用，誘導結直腸癌細胞凋亡。

調節好腸道菌群對抗癌起積極作用

如果不幸罹患癌症，調節好腸道菌群的話，可以促進抗癌治療。最近科學研究發現，腸道微生物可以調節人體對抗癌治療的免疫反應，從而降低治療副作用，形成更好的治療效果。某些腸道微生物，還能通過化學物質的傳遞，與免疫系統形成「互動」，抑制腫瘤的生長。

腸道菌群與惡性腫瘤的發生、發展、治療效果等密切相關，那麼，腸道菌群與惡性腫瘤是如何相愛相殺的呢？

剪不斷、理還亂

腸道菌群與結直腸癌

結直腸癌是最常見的惡性腫瘤之一。

研究表明：腸道菌群失衡在結直腸癌的發生中發揮重要作用，腸道菌群可能通過腸道黏膜屏障受損、慢性炎症反應、細菌酶和毒性代謝產物作用等多種機制促進腫瘤的發生。

《Nature》研究報告

腸道菌群與小腸上皮細胞（IECs）中的炎症相關信號通路可促進結直腸癌（CRC）的發生。

該通路中的鈣調神經磷酸酶（calcineurin，CaN）及其下游轉錄因子NFAT一旦在腫瘤相關微生物和Toll樣受體的相互作用下被特異性激活，會以NFAT依賴性方式維持腫瘤幹細胞的存活和增殖，進而促進小鼠體內結直腸癌的發育過程。

首先，腸炎症反應是腸道腫瘤發生的一個預警信號。

該研究發現在結直腸癌細胞中CaN蛋白表達增加，該蛋白是轉錄因子NFATc3激活所必須的一種磷酸酶。為了探索CaN在腸道腫瘤發生過程所起的作用及其分子作用機制，設計以下實驗並得出結論：CaN-NFATc3信號通路的激活可以促進CRC的發生。

其次，文章中探索了CaN-NFATc3信號通路的主要觸發因素。

已有研究報道，Toll樣受體（TLR）與微生物的相互作用識別可以促進腸道腫瘤的發生，而本文卻發現在這種相互作用下，Ca2+通過TLR依賴型的鈣離子釋放活化通道進入胞內，激活樹突狀細胞里CaN-NFAT信號通路，上調下游幹細胞相關基因的表達，促使腫瘤細胞增殖。

拔刀相助

益生菌與肝癌

益生菌可通過抑制血管生成（身體通過這一過程產生新的血管，這對於腫瘤生長至關重要），而減緩肝臟腫瘤的生長。

《PNAS》新研究報告

探討了益生菌對腸道外腫瘤的免疫調節作用，尤其是針對肝細胞性肝癌（HCC）

研究人員採用小鼠HCC模型和宏基因組測序研究益生菌餵養小鼠控制HCC療效及抑制腫瘤進展的作用機制。其結果發現在腫瘤接種前一周用一種新型益生菌製劑（命名為Prohep）餵食的小鼠，相比於對照組，其腫瘤重量和體積減少了40%。

在這項研究中，研究人員報道稱，益生菌可通過抑制血管生成（身體通過這一過程產生新的血管，這對於腫瘤生長至關重要），而減緩肝臟腫瘤的生長。

他們發現，缺氧的GLUT-1+的水平顯著升高，從而表明腫瘤的減少是由於缺氧血流降低引起的。此外，與未經處理的小鼠相比，處理過的小鼠的腫瘤中，血管面積減少了百分之52，血管芽減少了百分之54。

其次，HCC是一種高度血管化的腫瘤，通常與T輔助細胞17（Th17）和促炎性血管生成因子IL-17（由Th17分泌）有關。

而通過相關實驗，可發現Prohep可下調Th17和IL-17，阻止炎症和血管生成，限制腫瘤生長。

雪上加霜

腸道菌群與化療

腸道菌群能夠以兩種方式來確定化療的效力，即通過激活化療藥物，或者是通過與機體免疫系統的相互作用。

《Nature》研究報告

研究人員闡明了腸道菌群在患者對化療產生反應過程中所扮演的關鍵角色

研究人員在缺失腸道菌群的小鼠中已經對上述機制進行了詳細地描述了，諸如無菌小鼠，其在完全無菌的環境中進行繁殖，這些小鼠並沒有暴露於外部的細菌中，而且其機體中的任何部分也不含有細菌。

很多化療藥物都會以一種無活性的形式應用於患者機體中，隨後這些藥物就會被患者機體肝臟中的特殊酶類或者腸道菌群直接激活，不同水平的肝臟酶類往往會幫助決定有效的化療方法如何對腫瘤細胞進行殺滅作用。相比正常小鼠而言，無菌小鼠的肝臟中含有大量負責對化療藥物進行解毒的肝臟酶類，因此其往往能夠很快清除掉化療藥物的藥效，這也就使得化療藥物無法有充足的時間來殺滅小鼠機體中的腫瘤細胞，並且也無法對藥物的療效進行調節了。

相比正常小鼠而言，腸道中有害細菌水平較高的小鼠往往會對某些化療藥物表現出過度活躍的狀態，儘管研究者認為這會增加化療藥物殺滅腫瘤細胞的能力，但同時卻會誘發一些不必要的副作用產生，因為很多化療藥物無法有效區分機體正常的細胞和癌細胞。

英雄救美

腸道菌群多樣性與乳腺癌

絕經後的女性若攜帶多樣化的腸道菌群，那麼其患乳腺癌的風險會大大降低。

雌激素是女性機體的最原始的性激素，存留在機體內還是隨著尿液或糞便被排出體外是由腸道菌群來決定的。

此前研究顯示，循環在機體中的雌激素和其代謝產物的水平和女性絕經後患乳腺癌的風險直接相關。

因而，為了研究腸道菌群多樣性與絕經後的女性機體患乳腺癌的風險之間的相關性，本文研究者招募了60名年齡在55-69歲的絕經女性進行研究。在研究前的6-8周研究人員對其進行乳房X光檢查。

結果顯示正常，在分析其尿液和糞便樣品後發現機體腸道菌群的多樣性和雌激素片段的比率直接相關，而後者則是乳腺癌的一個指示器。

參考文獻：Associations of the Fecal Microbiome With Urinary Estrogens and Estrogen Metabolites in Postmenopausal Women

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