子宮內膜異位症的內分泌變化（下）

06-11

作者：趙衛紅

來源：《子宮內膜異位症診療新進展》

二、子宮內膜異位症藥物治療後的內分泌變化

藥物治療適用於有慢性盆腔痛、經期痛經癥狀明顯、有生育要求及無卵巢囊腫形成患者。採用使患者假孕或假絕經療法，已成為臨床治療內異症的常用方法。常用藥物包括短效口服避孕藥、孕激素、孕激素受體拮抗劑、雄激素及其衍生物、促性腺激素釋放激素激動劑（gonadotropin releasing hormone analogue，GnRH-a）。

（一）短效口服避孕藥

由Kistner於1958年首用，此法系持續服用高劑量的雌/孕激素，使產生一種高激素性的閉經，其所產生的變化與妊娠期相似，故名假孕，各種口服避孕藥均可用來誘發假孕，其中以含高效孕激素類製劑效果最好。此類藥物均為低劑量高效孕激素和炔雌醇的複合片。

內分泌變化：① 通過降低垂體促性腺激素水平，並直接作用於子宮內膜和異位內膜，導致內膜萎縮和經量減少；② 高效孕激素有內在雄激素作用，可使子宮內膜和異位內膜萎縮，導致經量減少、經期縮短、減少經血逆流，阻止卵泡生長，抑制排卵，同時減少雌激素的產生，並且緩解痛經。

（二）孕激素

目前臨床常用的孕激素有安宮黃體酮（甲羥孕酮）﹑婦康片（炔諾酮）及婦寧片（甲地孕酮）等。

內分泌變化：① 高效孕激素能抑制垂體促性腺及卵巢性激素，抑制排卵，導致閉經，造成機體低雌激素環境，使子宮內膜喪失周期性變化，促進內異灶的萎縮，並可直接抑制子宮內膜間質細胞增生，影響內膜基質金屬蛋白酶表達，抑制血管生成，引起內膜組織蛻膜樣改變，最終導致內膜萎縮。② 單用孕激素，不僅可通過抑制垂體促性腺激素的分泌，造成無周期性的低雌激素狀態，還可與細胞內的孕酮和雄激素受體結合，直接對異位病灶起抗雌激素作用，孕激素與內源性雌激素共同起作用，造成高孕激素性的閉經和蛻膜化，形成假孕。

（三）雄激素及其衍生物

常用藥物有達那唑、孕三烯酮，通過阻斷促性腺激素釋放激素的合成和釋放，直接抑制卵巢甾體激素的合成，並可能與靶器官性激素受體相結合，使子宮內膜萎縮，導致患者短暫閉經，稱為假絕經療法。

1.達那唑（danazol）

又稱炔睾醇，是一種甾體衍化物，結構上類似雄激素，是人工合成的17α乙炔睾酮的衍生物，含有一個活性異噁唑基團。口服2 h後血葯濃度達到高峰，血漿半衰期4.5 h。在體內主要以藥物原型發揮治療作用。

內分泌變化：① 在下丘腦-垂體水平，抑制中期FSH、LH峰，降低兩者的基礎水平，並直接作用於卵巢，抑制排卵劑量為10 mg/（kg·d），抑制卵巢甾體生成能力並降低周圍循環中的甾體水平，導致在位和異位內膜萎縮，但不影響TSH和PRL分泌；② 抗雌、抗孕和類雄激素作用，引起高雄激素血症和低雌激素血症；③ 抑制原位和異位子宮內膜增生，減少子宮內膜雌、孕激素受體含量，增加雄激素受體含量；④ 減少肝臟性激素結合球蛋白生成，增加血漿遊離睾酮濃度；⑤ 抑制巨噬細胞依賴性T淋巴細胞增生反應，抑制B淋巴細胞免疫抗體生成；⑥ 同化作用和代謝調節作用，長期應用可引起高脂血症、脂溢、肝轉氨酶增高、高血糖、鈉水瀦留和水腫。

2.孕三烯酮

又稱內美通，是一種人工合成的三烯19-去甲睾酮甾體類藥物。有較強的抗孕激素活性和中度抗雌激素活性，口服2 h後血葯濃度達到高峰，半衰期為24 h。每周2次用藥足以維持恆定的治療性血葯濃度。

內分泌變化為：① 通過抑制下丘腦-垂體-腎上腺皮質軸，抑制FSH、LH的釋放，直接作用於卵巢，抑制排卵，抑制卵巢分泌甾體激素，降低循環中甾體激素水平，使在位和異位子宮內膜萎縮；② 抗孕，抗雌和類雄激素作用； ③減少性激素結合球蛋白的合成並與之結合，降低其血內濃度，使遊離睾酮水平升高，後者對內膜產生抑制作用；④ 免疫調節作用，可抑制巨噬細胞的增殖和生物活性作用，從而通過調節機體免疫功能，抑制異位內膜的增生；⑤ 不影響卵巢和腎上腺甾體激素的酶系統和代謝。

（四）GnRH-a

是目前公認的治療子宮內膜異位症最有效的藥物，為人工合成的十肽類化合物，具有生物學活性高、半衰期長、抗內肽酶和多途徑給葯等優點。它們與天然GnRH主要的不同之處在於，其第6位氨基酸（甘氨酸）為絲氨酸或亮氨酸或D-色氨酸取代，第10位氨基酸也發生一些變化，由此所生成的藥物分別為戈舍瑞林（goserelin），醋酸亮丙瑞林（leuprolide）和曲普瑞林（triptorelin）。化學結構改變後，其生物活性為天然激素的80～100倍。

GnRH-a通過門脈系統進入腦垂體刺激釋放FSH和LH，可使其分泌先上升後下降，而大劑量時產生降調節和脫敏作用，導致FSH與LH分泌迅速下降，卵巢甾體激素減少，卵泡發育障礙，成熟卵泡數目減少，性腺及副性腺重量減輕，血E2濃度在用藥1月後降至絕經期水平，類似藥物性卵巢切除，引起短暫閉經，使病灶縮小、萎縮甚至消失。以抑那通為例，最初可引起LH和FSH水平一過性升高，持續應用則使垂體前葉腺體下調，結果使FSH和LH水平下降（圖1）。FSH和LH水平將在14天內降到基礎值（＜5 m1U／ml）以下並持續被抑制達5周以上。由於FSH和LH控制卵巢類固醇激素生成，故促性腺激素被抑制的結果將使雌激素水平下降（＜25 pg/ml或75 pmol/ml）。在健康婦女及婦科良性婦科疾病患者中，雌激素水平可降至近似於絕經婦女或手術去勢後水平。故血清E2濃度是監測 GnRH-a治療的良好指標（圖2）。

此外，在 GnRH-a治療期間，由於排卵受抑而孕激素水平下降，而總睾酮（T）在治療後4周下降，系因有生物活性的遊離T下降。而在治療8周時泌乳素（PRL）明顯下降，然而脫氫表雄酮硫酸鹽和性激素結合球蛋白均無變化。

圖1 每4周給葯一次共給葯6次血中FSH、LH濃度維持低值

圖2 每4周給葯一次共給葯6次血中雌二醇濃度變化

（五）左炔諾孕酮宮內緩釋系統（1evonorgestrel-relesing intrauterine system。LNG-IUS，商品名：曼月樂）：是一種新型激素宮內避孕系統，以20 ug/d恆定釋放左炔諾孕酮至宮腔，持續時間達5年。LNG在宮內的釋放抑制了子宮內膜的生長，使在位及異位內膜病灶萎縮，基質出現水腫及蛻膜化，黏膜變薄，並使內膜對雌激素不起反應，月經量減少，經血反流後種植及生長的可能性降低。而且子宮內膜萎縮、變薄、蛻膜化，使內源性前列腺素I和血栓素A的產生也相應減少加上異位的內膜萎縮，避免了出血的刺激，從而有效控制EMs患者的癥狀。

三、子宮內膜異位症手術治療後的內分泌變化

任何一種卵巢手術均可能損傷卵巢的皮質和卵巢血管而造成潛在的手術風險和併發症。手術治療是子宮內膜異位症的主要治療方法之一，適用於藥物治療後癥狀不緩解、局部病變加劇或生育功能未恢復者，較大的卵巢內膜異位囊腫者。手術治療方法有保守性手術、半根治性手術和根治性手術3種類型。根治性手術可引起體內內分泌的驟然變化，引起嚴重的絕經期癥狀，已達成共識。但半根治性手術和保守性手術是否可引起體內內分泌的變化，學者們意見尚不一致。

（一）雙側卵巢切除術後的內分泌變化

雙側卵巢切除後，E2急驟下降，引起體內內分泌的驟然變化，並隨之引起嚴重的絕經癥狀及骨質疏鬆症，對此觀點現已達成共識。下面就雙側卵巢切除後體內內分泌激素的變化如下：

1.雌激素的變化

雙側卵巢切除後最顯著的改變是雌二醇和雌酮明顯下降，雌二醇降低的幅度大於雌酮。自然絕經者雌二醇平均水平15 pg/ml，範圍是10～25 pg/ml，而雙側卵巢切除者，FSH水平升高，卵巢不再產生卵泡，雌二醇下降更明顯，接近於10 pg/ml。來自於腎上腺皮質的雄烯二酮，在腺外脂肪組織中轉化為雌酮，雌酮與雌二醇在脂肪、肌肉、腦等組織中可以相互轉化，因此卵巢切除後婦女的雌激素以雌酮為主。

2.孕激素的變化

雙側卵巢切除後不再有卵泡的發育及排卵，僅腎上腺分泌少量的孕激素，血中孕激素濃度很低，僅為育齡婦女卵泡期孕酮水平的30%，低於0.5 ng/ml。

3.雄激素的變化

（1）脫氫表雄酮：主要由腎上腺分泌，隨著年齡的增加腎上腺功能逐漸老化其水平逐漸下降，約40歲時已開始下降，因其不由卵巢產生，故雙側卵巢切除後對其無影響。

（2）雄烯二酮：來源於卵巢和腎上腺，自然絕經的女性儘管缺乏卵泡，但絕經後的卵巢並非是完全沒有內分泌功能的器官，具有可變的產生雄激素的能力。自然絕經後由於腎上腺及卵巢功能均下降，雄烯二酮產生量約為絕經前的一半，其中85%來源於腎上腺，15%來源於卵巢間質細胞。而卵巢切除後卵巢來源的60%雄烯二酮缺失，因此循環中雄烯二酮含量下降至術前40%，明顯低於自然絕經者。

（3）睾酮：來源於卵巢、腎上腺和外周組織中的雄烯二酮。自然絕經後來自腎上腺和周圍組織中轉化的睾酮略有下降，卵巢中卵泡分泌的睾酮減少，但卵巢間質仍可繼續分泌，因此血中總睾酮水平雖低於絕經前，但僅下降約20%～30%。但也有學者認為絕經期女性卵巢功能逐漸衰退，LH水平升高，高水平的LH又刺激卵巢間質分泌睾酮，故在排除了體重、肥胖等相關因素後，絕經後女性總睾酮的水平與絕經前相似。由於絕經後雌激素分泌下降，性激素結合球蛋白濃度下降，因此循環中雄激素與雌激素比例顯著升高以及遊離睾酮升高，甚至有部分絕經後婦女卵巢間質增生，睾酮分泌增加，因此臨床上可見到有些女性表現為絕經後多毛。

雙側卵巢切除後女性其卵泡及卵巢間質均缺失，故其循環中睾酮水平在術後顯著下降。研究表明，卵巢切除術後的婦女體內睾酮及遊離睾酮水平明顯低於同年齡組自然絕經者。故在卵巢切除術後婦女的激素補充治療中可考慮適量補充雄激素，但目前尚沒有應用於激素補充治療的雄激素製劑。但是亦有相反的觀點，有研究檢測了絕經後有卵巢和無卵巢婦女的激素水平，觀察到兩組之間循環睾酮和雄烯二酮水平差異無統計學意義。Couzinet等人報告在所有腎上腺缺陷的絕經後婦女中，其血中雄激素水平很低，而在腎上腺功能正常者，卵巢切除和未切除的絕經後婦女之間水平相似，說明絕經後體內雄激素主要來源於腎上腺，與有無卵巢關係不大。

4.促性腺激素的變化

自然絕經期卵巢功能開始下降，卵泡數量減少，抑制素分泌減少，對FSH的抑制減弱，FSH升高，可促使卵泡發育加速，更多的卵泡發育使抑制素及雌激素分泌均增加，抑制素對FSH的抑制以及高濃度的雌激素對下丘腦垂體的反饋調節又引起FSH分泌減少。因此在絕經過渡期促性腺激素、雌激素的分泌呈波動狀態，但總體趨勢是雌激素的分泌呈波動性下降，促性腺激素尤其是FSH的分泌逐漸升高。至絕經後卵泡耗竭，抑制素及雌激素分泌均處於低水平狀態，對下丘腦垂體的抑制及負反饋作用減退，促性腺激素脈衝增強，以FSH升高較LH升高明顯，FSH/LH>1，可能與LH清除率比較快有關。絕經後循環中FSH水平較正常育齡婦女卵泡期增加10-15倍以上，LH增加約3倍。臨床上通常以FSH>40 IU/L作為判斷絕經的一個指標，當絕經後FSH、LH水平均有可能超過100 IU/L。卵巢切除者，患者缺乏上述緩衝階段，卵巢分泌的抑制素、雌激素突然缺失，對垂體促性腺激素的抑制及負反饋作用減弱，引起FSH、LH值升高，從而可能引起更為嚴重的絕經綜合征的出現。

5.催乳激素的變化

絕經後最初的18個月內，婦女體內的PRL水平逐漸下降約50%，但在補充雌激素的婦女體內，下降明顯減少，儘管有少數報道認為激素補充治療沒有改變PRL水平。通常情況下絕經後PRL處於低水平約5～10 μg/L。卵巢切除後雌激素降至很低水平，PRL亦應降至較低水平，但目前此方面研究較少。

（二）一側卵巢切除後的內分泌的變化

以往一致的觀點認為，切除子宮及一側卵巢後，對側卵巢可維持正常的內分泌功能。生育期切除一側卵巢後，將增加存留一側卵巢的排卵頻率，影響卵泡發育的正常周期，因此腺體生成性激素的速率下降。有研究發現，一側卵巢切除後，睾酮明顯升高，提示切除一側卵巢後性激素外周轉換率增加。體內雄激素水平升高，促使能發揮生物效應的遊離性激素增加，使體內性激素的代謝達到一種新的平衡。這可能是生育期切除一側卵巢後未來幾年內性激素水平維持在正常範圍的原因。

近年有文獻報道，保留一側卵巢與保留雙側卵巢術後內分泌變化有顯著性差異。切除卵巢越多和損傷卵巢血管越多，內分泌改變就越明顯，雌激素水平越低，更年期癥狀出現越多。因此卵巢切除應推遲到50歲以後或絕經以後。綜合近年來相關文獻認為，對切除一側卵巢的評價應與是否同時切除子宮連在一起評價，而以往子宮作為內分泌器官被忽略了。研究發現，單純切除一側卵巢與切除一側卵巢同時切除子宮後體內的性激素水平變化不同，發現單純切除一側卵巢很少影響激素水平，而切除一側卵巢同時切除子宮術後FSH、LH升高，E2下降明顯，考慮與卵巢的血供減少有關。這一現象說明體內激素的變化不僅與卵巢切除相關，與子宮切除也有關係。子宮本身作為性激素的靶器官，與垂體、卵巢構成激素軸協調作用，而且子宮本身也是內分泌器官，可分泌前列腺素、泌乳紊等激素及酶類、功能蛋白、肽類、免疫因子等。切除一側卵巢同時切除子宮既破壞了正常下丘腦-垂體-卵巢激素軸的完整性，又失去了子宮本身的作用，並且影響了對側保留卵巢的血運，因此引起體內各種激素水平的改變。

1.一側附件切除後的內分泌變化

有研究表明，保留子宮，僅作一側附件切除後體內激素水平無明顯改變。朱春芝等研究發現：單純一側附件切除後，術後1周：E2水平低於術前，PRL水平高於術前，差異有顯著性，FSH、LH、P、T水平手術前後無差異；術後3月：E2水平高於術後1周，恢復至接近術前水平，即E2在三個月內很快恢復，PRL水平低於術後1周，FSH與術後1周、術前無明顯區別；手術後1年：FSH 降至術前水平。由於 E2主要由卵巢直接分泌，所以卵巢功能一旦受損，將導致 E2水平下降。手術後1周垂體前葉對E2水平下降可能尚未產生效應，因此，FSH、LH無明顯改變。手術後E2水平一度下降，此後逐漸上升，但上升的速度與幅度有差異。子宮切除術加一側附件切除術組恢復速度慢，幅度小，單側附件切除術組恢復速度快，幅度大。原因可能為，保留側卵巢主動發揮代償功能，其表現為在E2升高的同時，FSH反而降至術前水平，機理尚不清楚，推測可能為隨著卵巢功能的恢復，下丘腦-垂體-卵巢軸的反饋調節作用不再加強，逐漸回到正常的生理狀態，也可能與卵巢局部的自分泌、旁分泌調控有關。所以，一側附件切除時，子宮體依然為內分泌器官與卵巢軸保持著一定的完整性，所以兩者之間相互調節，對卵巢的主動代償起著重要的作用。龍麗霞等研究顯示，單純切除一側卵巢者手術前後激素水平無明顯變化，其更年期癥狀不明顯，性生活變化很少，提示卵巢功能與卵巢的血供直接相關。

2.子宮及一側附件切除後的內分泌變化

龍麗霞等研究顯示，切除一側卵巢同時切除子宮術後FSH、LH升高，E2下降明顯。朱春芝等研究發現，子宮及一側附件切除，術後1周：E2水平低於術前，PRL水平高於術前，差異有顯著性，FSH、LH、P、T水平手術前後無差異；術後3月：E2水平高於術後1周，PRL水平低於術後1周，二者有顯著性差異，FSH水平較術後1周上升；術後1年：E2水平接近或達到術前水平，PRL水平降至術前，FSH水平較術前上升，且有持續上升趨勢。手術後E2水平一度下降，此後逐漸上升，但上升的速度與幅度有差異。子宮切除術加一側附件切除術組恢復速度慢，幅度小。原因可能為術後卵巢功能自身的恢復是通過血管再生和局部內環境的調整；也可通過下丘腦-垂體-卵巢軸反饋調節作用的加強，子宮及一側附件切除後，FSH升高，對卵巢細胞發揮作用，使其合成和分泌能力代償性地增強，血中E2濃度回升至術前水平，但E2升高的同時，FSH也升高。

子宮切除加一側附件切除與子宮切除加一側附件加對側卵巢囊腫剝除相比，FSH、LH均升高，E2下降，更年期癥狀增多，兩組相比，差異無顯著性，但E2隨術後時間延長有逐漸上升的趨勢。表明即使卵巢血供減少，正常子宮激素軸破壞致使其功能下降，但在一段時間內卵巢血供及卵巢本身構建中，可逐漸恢復部分功能。說明卵巢功能與血液供應直接相關，與垂體-卵巢-子宮激素軸的協調有關。輸卵管、卵巢的血供一部分來自卵巢動脈，另一部分來自子宮動脈上行子支，切除子宮就切斷了來自子宮動脈的卵巢血管。輸卵管系膜的血管與卵巢血管溝通，切除輸卵管就切斷了輸卵管系膜的血管，進一步減少卵巢的血供，更使卵巢功能下降。為了儘可能保存卵巢功能，因此在作子宮切除時首先考慮保留雙側附件，然後為保留一側附件，如兩側卵巢皆有病變，無法保留正常卵巢組織時才考慮雙附件切除。臨床觀察表明，患者越年輕，卵巢功能恢復越快。而子宮作為內分泌器官與卵巢激素軸的完整性也同等重要。殘餘卵巢有一定的內分泌功能可代償，但其功能的恢復有一定的構建期。故術時應儘可能保留殘餘卵巢組織。曹美良研究顯示：保留一側附件組、保留兩側附件而作子宮全切術後與術前激素水平的變化有顯著性差異，術後FSH、LH升高，E2降低，有顯著性差異，保留雙側附件比保留一側附件好。全子宮切除對內分泌的影響，除減少卵巢的血供，子宮內膜中含有豐富的受體，與內分泌調節也相互影響。全子宮切除的婦女其卵巢功能的衰退要比正常婦女提早4年。

（三）卵巢子宮內膜異位囊腫剔除術後的內分泌變化

手術中對卵巢功能的保護對有生育要求的患者而言尤其重要，近年來已越來越受到婦科醫師的重視。然而採取卵巢囊腫剔除術還是囊壁燒灼術存在爭論。有隨機對照研究表明卵巢囊腫剔除術後妊娠率更高，複發率更低，是首選的手術方式；囊壁燒灼術如沒有掌握好燒灼功率的大小和時間的長短更易損傷卵巢皮質。也有報道認為卵巢內異囊腫的囊壁燒灼術，雖複發率高但對卵巢功能的影響較小。

Dogan等報道104例患卵巢囊腫行腹腔鏡剔除的127份囊腫標本（61份EMs囊腫，22份漿液性囊腫，18份黃體囊腫，17份畸胎瘤，6份粘液性瘤，3份囊腺瘤），分別將帶有卵巢組織的標本按0-4進行半定量分級（0指未見卵泡組織，1指有原始卵巢組織，2指有原始卵泡和初級卵泡組織，3指有一些次級卵泡，4指有部分初級卵泡和次級卵泡如正常的卵巢），同時記載卵泡的數量。卵泡組織半定量分析顯示，EMs囊腫組高於非EMs組，差異有統計學意義。組織學證實，在良性卵巢囊腫剝除時不經意間有超過90%以上的病例中攜帶有囊腫周邊的正常卵巢組織，而且是保守性估計。此外，功能性卵泡組織丟失較少，但在EMs囊腫中顯著增加。

法國和羅馬尼亞大學醫院評估腹腔鏡下EMs囊腫剔除與卵巢組織丟失，均由有經驗的腹腔鏡醫師完成。選取每例患者EMs囊腫的最大徑面，任意選擇4個部位，測量以下數值：子宮內膜腺上皮、間質、纖維化部分厚度以及隨剔除囊腫壁損失卵巢實質厚度。發現34例中31例（91%）EMs囊腫壁上有相鄰近的卵巢組織，EMs囊腫直徑為（42±15）mm者去除的卵巢組織厚度和內膜上皮為（724±547）μm，間質和纖維化部分厚度為（816±544）μm。正常卵巢平均體積7.8 mL，無意中去除卵巢組織體積為（4.6±4.8）mL（95%CI：0-18.5），所以囊腫剔除中平均卵巢組織喪失率為59%（95%CI：0-249）。因剔除1個＞56 mm的EMs囊腫而喪失的卵巢組織體積可能超過正常組織的平均體積。所以儘管手術技巧很完美，EMs囊腫剔除術中還常會喪失正常卵巢組織，這些組織甚至接近正常卵巢組織的平均值。

文獻報道，手術易剝離的囊壁上68.9％有始基卵泡，49.1％囊壁與卵巢白質相連。根據不同部位卵巢內異囊腫囊壁病理檢查結果，發現：① 取自囊腫與卵巢窩粘連處標本：64％囊壁有卵巢組織，94％卵巢內無卵泡/始基卵泡；② 取自囊腫粘連和卵巢門之間部位標本：54％囊壁有卵巢組織，88％卵巢內無卵泡/始基卵泡；③ 取自卵巢門部位標本：71％囊壁有卵巢組織，85％卵巢內無卵泡/始基卵泡。說明剝除術不可避免造成卵巢丟失，術後術側卵巢體積及竇卵泡數均小於未手術側卵巢，與未手術者比較，卵泡數減少，GnRH明顯升高，提示卵巢囊腫剔除影響卵巢功能，使卵巢儲備下降。

對於卵巢內異囊腫的剔除並非是一種容易的手術，卵巢內異囊腫的病灶周圍常有較多的粘連，手術時較易出血和造成周圍臟器的損傷，故手術時動作應輕柔，手術應精細，減少出血和減少熱能源的使用有助於保護正常卵巢組織，手術經驗的缺乏將增加對卵巢正常組織的損傷和與周圍組織的粘連。對於雙側卵巢囊腫和曾經接受過卵巢囊腫手術者，卵巢囊腫剔除術後卵巢早衰風險明顯增加，必要時可考慮行卵巢囊腫穿刺引流術，可最大程度地保護卵巢功能，但囊腫複發的機會明顯增多。

因此，內異症手術治療後對機體內分泌功能的影響取決於是否切除卵巢，卵巢的血液供應是否減少，且與是否保留子宮有關。所以，不輕易切除正常器官，尤其是盡量保留正常的卵巢組織是內異症的手術原則，以便術後繼續維持患者的內分泌功能，保證患者術後的生活質量。