血栓前狀態

06-11

您如果經常感到乏力、頭暈、頭痛，而且發現記憶力減退，反應遲鈍，並有睡眠差，行走時雙下肢凝重、無力，就該注意了，您很有可能正處於「血栓前狀態」。血栓是血液在人體血管內形成的凝血塊。它的危害很大，由它引起的疾病即血栓性疾病，如腦血栓、心肌梗死等。大量的研究資料和臨床實踐發現，血栓性疾病的前期都要經歷一個非常明顯的血栓前狀態。此時體內所有能導致血栓形成的因子都異常增高，血液出現容易凝固的傾向，在一些因素誘導下，很可能導致血栓形成。這種情況尤其在50歲以上的中老年人中容易發生。因此，積極治療血栓前狀態可有效預防腦血栓、心肌梗死等血栓性疾病的發生。由於血栓前狀態的癥狀沒有特異性，所以只有通過實驗室檢測才能明確診斷。這些檢測項目概括起來包括：血管內皮受損的標誌物、血小板活化的分子標誌物、凝血反應亢進的指標、抗凝活性異常的指標、血流狀態異常的指標。這些檢查在綜合性大醫院或血液專科醫院都能完成。血小板活化的指標通過以下幾個指標，可以判斷自己體內的血小板是否已經處於活化狀態。①β－血小板球蛋白；②纖維蛋白原受體；③顆粒膜蛋白CD62P和CD63。如果這些指標異常增高，說明體內血小板已經活化，需要採取措施預防。

本篇文章來源於檢驗在線 http://www.labbbs.com/ 原文鏈接：http://www.labbbs.com/article/know/4NMDAwMDAwMDk4Ng.html血栓前狀態對不孕不育的影響發表者：馬增香(訪問人次：1009)

血栓前狀態的定義血栓前狀態（ｐｒｅｔｈｒｏｍｂｏｔｉｃｓｔａｔｅ，ＰＴＳ）既往稱血液高凝狀態，是多種因素引起的止血、凝血和抗凝系統失調的一種病理過程，具有易導致血栓形成的多種血液學變化。ＰＴＳ頗為常見，如多顆粒性早幼粒細胞白血病、腎病綜合征、高血壓病、代謝綜合征、糖尿病及惡性腫瘤；多囊卵巢綜合征、妊高症、卵巢過度刺激綜合征等。大量的基礎和臨床研究表明：血栓形成是在血管內皮細胞、血小板、凝血、抗凝、纖溶系統以及血液流變學等多種因素改變的綜合作用下發生的，這些因素在血栓形成之前已發生不同程度的變化。因此，通過有關檢測有可能識別血栓前狀態，及早發現，及時處理可能預防嚴重併發症的發生。山東大學附屬生殖醫院生殖中心馬增香

ＰＴＳ與不孕不育密切相關，可能是反覆流產、死胎、胎兒宮內發育遲緩、胎盤早剝等孕產期併發症的重要原因。所以，在不孕不育的治療過程中，充分了解這種狀態，並在臨床工作中高度重視這些問題的預防，必要時給予適當治療，有可能會提高胚胎著床率，降低複發性流產率，減少或預防妊娠高血壓綜合征等疾病的發生。

病因----包括先天性和獲得性血栓前狀態，前者是由於凝血和纖溶有關的基因突變造成，如凝血因子V突變、凝血酶原基因突變、蛋白C缺陷症、蛋白S缺陷症等；後者主要是抗磷脂抗體綜合征、獲得性高半胱氨酸血症以及機體存在各種引起血液高凝狀態的疾病等。

發病機制----各種先天性血栓形成引起的流產機制未明，目前研究最多的是抗磷脂抗體綜合征，並已經肯定它與早、中期胎兒丟失有關。普遍的觀點認為高凝狀態使子宮胎盤部位血流狀態改變，易形成局部微血栓，甚至胎盤梗死，使胎盤血供下降，胚胎或胎兒缺血缺氧，引起流產；或導致胎兒宮內缺血，缺氧，使胎兒宮內發育受限，而發生胎兒宮內發育遲緩，從而引起一系列胎兒出生後的生存質量問題，如出生低體重、智力可能受影響、肥胖、糖尿病等代謝性疾病的發病率增高等異常。

診斷----血栓前狀態的婦女並沒有明顯的臨床表現，血液學檢查也沒有明確的診斷標準，如下診斷條件可供參考1.特異性血栓前狀態實驗室診斷指標作為陽性依據，它分為兩個階段：用分子標誌物診斷血栓前狀態和血漿凝血機能亢進動態評價。分子標誌物（如D-二聚體，纖維蛋白降解產物-FDP等）反映的血栓前狀態表示已經產生輕微凝血-纖溶反應的病理變化。而對於雖然有危險因子參與，但尚未發生凝血-纖溶反應的患者卻只能用血漿凝血機能亢進動態評價，如血液流變學和紅細胞形態檢測。2.適當干預能減低血栓的發生率，異常的實驗室診斷指標有改善，乃至恢復正常。

治療----低分子肝素（LMWH）單獨用藥或聯合阿司匹林是目前主要的治療方法。一般5000IU皮下注射，每天2次。用藥時間從早孕期開始。一般是在診斷妊娠開始用藥。治療過程密切監測，如果胎兒生長發育良好，與孕周相符，凝血、纖溶指標檢測項目恢復正常即可停葯。但停葯後必須每月複查凝血,纖溶指標，有異常時重新用藥。有時治療可維持整個孕期，一般在終止妊娠前24h停止使用。孕期使用LMWH對母體是相對安全的，藥物不良反應發生機會很小；但在發生藥物過敏、嚴重的出血事件及肝素誘導的血小板減少症時仍要注意及時停葯。對於骨質疏鬆，通常可以應用鈣劑及VitD預防。目前尚未有發現LMWH引起胎兒畸形的報道；LMWH不通過胎盤屏障，也不會增加胎兒出血事件的發生，可以在妊娠期安全使用。另外，LMWH不分泌於乳汁中，在哺乳期也同樣可以安全使用。小劑量阿司匹林孕期用藥，對胎兒也是相對安全的。阿司匹林是通過抑制血小板的環氧酶，減少前列腺素的生成而起作用，推薦劑量為50-75mg/d，許多報道指出單獨應用阿司匹林臨床效果不及單獨應用低分子肝素或者兩者合用療效好。應用肝素和阿司匹林時要注意檢測血小板計數、凝血功能及纖溶方面的指標。

病例介紹

龔某，女，35歲，廣東惠州人，職業為當地國家機關的科級幹部。因結婚7年，反覆早期自然流產3次就診。患者28歲結婚，婚後不久順利懷孕，有輕度早孕反應，早期超聲檢查「胚胎髮育正常」，孕3個月時再次檢查顯示胚胎停止發育，做了清宮術。1年後第2次懷孕，在當地醫院肌注黃體酮、絨毛膜促性腺激素（HCG）及口服其他常規安胎藥保胎，但仍在孕3個月左右出現胚胎停止發育而再次行清宮手術。之後檢查發現血封閉抗體陰性，用其丈夫淋巴細胞主動免疫治療4次，封閉抗體轉為陽性後再次妊娠，併入住當地醫院安胎，所用藥物與第二次安胎基本相同。但在孕3個月時依然發生胚胎停育。患者平素月經規則，性生活正常，3次受孕均很容易。

診斷及治療

患者接受進一步檢查，結果示：染色體無異常；抗核抗體、抗子宮內膜抗體、抗精子抗體、抗HCG抗體均陰性；抗心磷脂抗體（ACA）IgG陽性；TORCH IgM均陰性；RhD（+）；女性內分泌激素水平在正常範圍；甲狀腺功能正常；D-Ⅱ聚體804 U（正常值0～324 U）；淋胞細胞亞群檢查，CD19+細胞佔14%（正常值＜10%），CD56+16+細胞佔25%（正常值＜12%）；宮腔鏡檢查報告為正常宮腔；宮頸管僅能進5號探條；B超顯示子宮大小和形態正常。考慮習慣性流產的原因為磷脂抗體綜合征所致的血栓前狀態。用小劑量阿司匹林（75 mg/d）治療2個月，ACA轉為陰性，D-Ⅱ聚體下降至585 U。囑其可以受孕，在當月月經乾淨時每天皮下注射低分子肝素（法安明）5 000 IU，監測卵泡發育情況，同時指導性生活時機，囑從排卵後10天開始用驗孕棒，隔天自驗尿HCG，月經周期第26天顯示弱陽性，即住院安胎並監測胚胎的發育情況。法安明改為5 000 IU皮下注射，每天2次；HCG 2 000 IU/d，肌注；黃體酮20 mg/d，肌注。每周定期測血HCG和孕酮2次，血HCG上升的翻倍時間為3.5天，孕9周時達高峰，峰值為9.5萬IU/L；每2周測1次D-Ⅱ聚體水平，孕12周時下降至423 U，超聲檢查顯示胚胎髮育良好，大小與孕周相符。法安明改為 5 000 IU/d維持至孕28周，D-Ⅱ聚體水平穩定無反跳，即予停葯。孕39周剖宮產出一男嬰，體重3 400 g，母嬰健康出院。

病例討論孕28周之前發生胚胎宮內停育或自動排出者稱為自然流產，與同一配偶發生2次自然流產稱複發性流產，3次或以上者稱為習慣性流產。習慣性流產的原因比較複雜，包括：遺傳因素、內分泌異常、解剖因素、感染因素、免疫因素及血栓前狀態等。近年來，免疫性流產已受到重視，並在治療上取得很好的效果，保胎成功率超過90%。血栓前狀態所致的習慣性流產也開始受到重視，其中部分類型以往歸類為免疫性流產。此原因所致的習慣性流產如在孕前得到診斷並開始治療，保胎的成功率可高達90%以上；妊娠試驗陽性以後才開始針對性治療，流產的複發率達75%；如未得到針對性的保胎治療，則流產的複發率高達95%。 1.PTS的病因及臨床表現血栓前狀態（prethrombotic state，PTS），也稱易栓症，或血液高凝狀態。系指凝血因子濃度升高，或凝血抑制物濃度降低而產生的血液易凝狀態，尚未達到生成血栓的程度，或者形成的少量血栓正處於溶解狀態。PTS與複發性流產的發生有一定的關係，臨床上使用抗凝治療也取得了滿意的效果。

血栓前狀態的病因包括先天性和獲得性，前者是由於凝血和纖溶有關的基因突變造成，如凝血因子ⅴ突變、凝血酶原基因突變、蛋白C缺陷症、蛋白S缺陷症等等；後者主要是抗磷脂抗體綜合征、獲得性高半胱氨酸血症以及機體存在各種引起血液高凝狀態的疾病等。各種先天性血栓形成傾向引起自然流產的具體機制尚未闡明，目前研究較多的是抗磷脂抗體綜合征，並已肯定其與早、中期胎兒丟失有關。普遍的觀點認為血液高凝狀態使子宮胎盤部位血流狀態改變,易形成局部微血栓,使胎盤血供下降,甚至胎盤梗死，胚胎或胎兒缺血缺氧,引起胚胎或胎兒發育不良而流產。血栓前狀態的婦女並沒有明顯的臨床表現，血液學檢查也沒有明確的診斷標準，以下診斷條件可供參考：①特異性血栓前狀態實驗室診斷指標作為陽性依據，它分為兩個階段：用分子標誌物診斷血栓前狀態和血漿凝血機能亢進動態評價。分子標誌物（如D-II聚體、FDP等）反映的血栓前狀態表示已經產生輕度凝血-纖溶反應的病理變化。而對雖有危險因子參與，但尚未發生凝血-纖溶反應的病人卻只能用血漿凝血機能亢進動態評價，如血液流變學和紅細胞形態檢測。 ②用針對性的藥物或手段進行干預後能降低血栓的發生率，異常的實驗室診斷指標有所改善，乃至恢復正常。 2.PTS的治療低分子肝素（LMWH）單獨用藥或聯合應用阿司匹林是目前主要的治療方法。低分子肝素和普通肝素一樣屬於抗凝血酶Ⅲ（ATⅢ）依賴性凝血酶抑製劑，但其具有許多普通肝素所不具備的特點，如半衰期長，對血小板功能、脂質代謝影響少，抗Xa/APTT活性比肝素大，極少增加出血傾向等。一般用量為5 000 IU皮下注射，每天2次。用藥時間從早孕期開始。一般是在尿HCG陽性，妊娠診斷明確即開始用藥。對於程度較重或孕前未使用過阿司匹林的患者，應在排卵前開始用藥。治療過程中密切監測，如果胎兒生長發育良好，與孕周相符；凝血-纖溶檢測指標恢復正常，即可停葯。但停葯後必須每月複查凝血-纖溶指標，有異常時重新用藥。有時治療可維持整個孕期，一般在終止妊娠前24小時停止使用。阿司匹林是通過抑制血小板的環氧酶，減少前列腺素的生成而起作用。阿司匹林推薦劑量為50～75 mg/d，許多報道指出單獨應用阿司匹林臨床效果不及單獨應用低分子肝素或兩者合用療效好。應用肝素和阿司匹林時要注意檢測血小板計數、凝血功能及纖溶方面的指標。孕期使用LMWH對母體是相當安全的，藥物不良反應發生機會很小；但是在發生藥物過敏、嚴重的出血事件及肝素誘導的血小板減少症時應注意及時停葯。對於骨質疏鬆，通常可以應用鈣劑及VitD預防。在胎兒的安全性方面，目前尚未有發現LMWH引起胎兒畸形的報道；LMWH不通過胎盤屏障，也不會增加胎兒出血事件的發生。因此，可以在妊娠期安全使用。另外，LMWH不分泌於乳汁中，在哺乳期也同樣可以安全使用。本患者屬習慣性早期流產，夫婦染色體正常排除了遺傳因素，雖然胚胎可發生染色體突變，但很少連續多次出現；性激素和甲狀腺功能檢查正常排除了內分泌異常；宮頸管探查、超聲和宮腔鏡檢查排除子宮的解剖異常；感染因素也沒有證據；各種自身免疫抗體陰性可以排除自身免疫性流產；封閉抗體開始雖陰性，但主動免疫治療轉陽後仍發生流產，說明同種免疫性流產也非該患者習慣性流產的原因。然而，患者ACA-IgG陽性，D-Ⅱ聚體水平明顯升高，說明患者存在抗磷脂抗體綜合征所致的血栓前狀態。經過低分子肝素抗凝治療後，ACA-IgG轉陰，D-Ⅱ聚體水平下降，胚胎髮育良好，也可證明血栓前狀態的診斷成立。

最後，需要注意的問題是，抗磷脂抗體可以導致血栓前狀態，但抗磷脂抗體轉陰後，血栓前狀態並不完全消失，是否還需抗凝治療以及療程的長短關鍵要參考反映血凝狀態的指標而定