指南（共識）解讀 | 2016年NCCN乳腺癌臨床實踐指南（第1版）更新與解讀

2016年NCCN乳腺癌臨床實踐指南（第1 版）更新與解讀

周斌，劉世偉，高國璇，辛靈，程元甲，劉倩，徐玲，葉京明，劉蔭華

中國實用外科雜誌 2016 Vol.36(10) : 1066-1072

摘要

2016 年美國國家綜合癌症網路（NCCN）乳腺癌臨床實踐指南（第1 版）更新涉及診斷與評估，外科手術，新輔助化療，輔助化、放療，靶向治療，內分泌治療，晚期解救治療及隨訪等方面。回顧NCCN 乳腺癌臨床實踐指南引進中國的10 年曆程，從依據腫瘤TNM 分期實施群體治療，到推薦參考腫瘤病理學免疫組化結果實施分類治療，標誌我國乳腺癌臨床診治逐漸進入規範化、專業化階段。第二代測序技術聯合其他非解剖學信息，建立個體化預後評價系統，是美國癌症聯合會（AJCC）和國際抗癌聯盟（UICC）聯合制定的第8 版TNM 分期系統的更新亮點。其中，推薦針對包括乳腺癌在內7 類腫瘤作為研究方向，對乳腺癌本質的深入認識將推動乳腺癌進入個體化診治新階段。

乳腺癌；NCCN 指南

中圖分類號：R6 文獻標誌碼：A

基金項目：首都醫學發展科研基金資助項目（No.2009-1011）；首都臨床特色應用研究資助項目（No.Z131107002213007）

作者單位：北京大學第一醫院乳腺疾病中心

通信作者：劉蔭華

E-mail：liuyinhua@medmail.com.cn

2006 年，孫燕院士主持將美國國家綜合癌症網路（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）引入中國，至今已歷時10 年。儘管我國與西方國家在人種特點、醫療體制等方面存在差異，但是，NCCN 乳腺癌臨床實踐指南在我國臨床腫瘤診治過程中仍然受到極大關注，其專家組推薦意見已經成為我國臨床醫生制定治療決策最重要的參考依據。2016 年NCCN 乳腺癌臨床實踐指南（第1 版）發布更新信息，本文將結合其中熱點問題以及最新的循證醫學證據進行介紹和解讀。

1 2016 年NCCN乳腺癌臨床實踐指南（第1版）更新內容

2016 年NCCN 乳腺癌臨床實踐指南內容變更涉及多學科診斷與評估，外科手術，新輔助化療，輔助化、放療，晚期解救治療，靶向藥物，內分泌治療以及隨訪等諸多方面，詳見表1。

2 從群體治療到分類治療——NCCN指南10年歷程

2.1 美國癌症聯合會（American Joint Committee on Cancer, AJCC）腫瘤分期是NCCN指南的基礎

以原發腫瘤（T）、區域淋巴結（N）及遠隔部位轉移（M）的解剖學信息為依據，AJCC 和國際抗癌聯盟（International Union for Cancer Control，UICC）聯合制訂的TNM 分期系統為臨床提供了腫瘤領域共同的語言交流平台。根據分期判斷腫瘤能否行R0 切除並制定治療決策的理念奠定了「群體治療」的基本原則。2016 年NCCN 乳腺癌臨床實踐指南（第1 版）仍然堅持根據TNM 分期制定宏觀治療原則，包括：推薦Ⅳ期乳腺癌、炎性乳腺癌的初始治療以及晚期乳腺癌的解救治療優先選擇全身治療方案；推薦ⅢA（N2）、ⅢB、ⅢC 選擇新輔助治療；其中，乳腺癌原發病灶或轉移病灶不能行R0 切除是制定推薦原則的根本原因。而針對臨床Ⅰ期、ⅡA、ⅡB 期、ⅢA（僅限於T3N1M0）乳腺癌，由於具備可以獲得R0 切除的基本條件，優先選擇病灶R0 切除聯合腋窩淋巴結分期仍然被專家組以1 類證據加以推薦。

隨著追求個體化治療理念的建立和試驗研究的進展，乳腺癌作為具有高度分子異質性的腫瘤，單純依據解剖學分期及常規組織病理學診斷已經無法滿足指導全部病人制定臨床治療決策的需要，建立反映腫瘤生物學特性的評價方法成為大勢所趨［2］。

2.2 NCCN 乳腺癌指南已經進入分類治療階段

2011 年，St Gallen 共識專家組依據腫瘤免疫組化檢查對雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）、HER-2 及Ki67 的判定結果，首次確定將乳腺癌分為luminal A 型、luminal B 型、HER-2 陽性型和三陰型4 個亞型，所確定的分子分型標準推動乳腺癌進入了「分類治療」時代［3］。由於不同亞型自身具有的風險與預測因子，根據亞型進行治療簡化了臨床決策過程。St Gallen 共識專家委員會推薦的全身治療方案包括「Luminal A 」型乳腺癌（除外高風險病人）基本上單用內分泌治療，「Luminal B」型採用化療和內分泌治療，「HER-2陽性型」加用抗HER-2 治療，絕大多數「三陰型」主要依賴化療。

基於包括美國國家醫療體制等方面原因，截至2016年，NCCN 指南專家組始終沒有接受在臨床普遍使用的分子分型。但是，自2010 年開始，NCCN 指南強調了乳腺癌病理學診斷規範化的重要性，提出「前後統一、沒有歧義以及全面的病理學報告是高質量乳腺癌治療的基石」。專家組支持採用美國病理學醫師協會的報告規程應用於所有乳腺標本的病理學報告。指出2010 年ASCO 和CAP 聯合發布的HER-2 檢測指南內容與NCCN 的建議完全一致，推薦依據腫瘤免疫組化檢查判定ER、PR 和HER-2 狀態，並在此基礎上提出ER 和（或）PR 陽性應接受內分泌治療，HER-2 陽性應接受靶向藥物治療。使乳腺癌的分類治療推薦意見更加容易實現。

但在分子分型應用5 年來，其在準確反映腫瘤生物學特性和協助制定個體化治療決策方面的局限性逐漸顯現。如對於Luminal B 型（HER-2 陰性）病人，其PR 表達狀態，Ki67 百分數高低，均會影響預後，需接受不同治療。即使依據TNM 分期結合分子分型進行治療選擇分析，也仍然會出現困惑。北京大學第一醫院乳腺疾病中心對66 例首診為Ⅳ期乳腺癌病人的回顧性研究發現，ER、PR、HER-2狀態、Ki67 百分數等免疫組化結果並無特異性表達。說明同樣具有遠隔部位轉移臨床特點的晚期乳腺癌，分子分型不能反映腫瘤內在的本質，無法甄別遠隔轉移病例常具有的分子分型特徵［4］。隨著基因檢測技術的發展，針對適應證病人採用多基因序列分析有望使臨床更準確地獲得包括預後在內的腫瘤相關生物學信息［5］。

3 乳腺癌個體化治療前景展望

2013 年8 月，AJCC 公布將於2017 年1 月開始使用第8版TNM 分期系統，在解剖學分期的基礎上，採用分子生物標記物聯合非解剖學信息建立個體化預後評價系統是本次TNM 分期系統更新的亮點［6］。可以預見，2017 年NCCN指南也將增加新的非解剖學信息以指導臨床。近年來，液體活檢在腫瘤領域的應用研究備受關注，以第二代測序技術為基礎，通過循環腫瘤DNA（circulating tumor DNA,ctDNA）檢測分析乳腺癌預後、預測臨床療效的試驗工作更為成熟，這為制定個體化治療決策提供了新的參考信息。

3.1 ctDNA 檢測研究熱點

腫瘤病人外周血漿遊離DNA（cell-free DNA，cfDNA）可來自凋亡的正常組織或凋亡、壞死的腫瘤細胞。其中攜帶腫瘤相關基因突變的DNA 被稱為循環腫瘤DNA（ctDNA）。cfDNA 及ctDNA 在體內半衰期短，通過ctDNA 獲得腫瘤相關遺傳學信息具有能夠實時監測、降低腫瘤異質性造成的誤差的優點。自1977 年Leon等［7］的研究提示乳腺癌病人cfDNA 水平可能與療效及預後相關以來，乳腺癌cfDNA 或ctDNA 相關研究愈發受到重視。近年來以下研究成為熱點：（1）確定相關重要基因。由於包括乳腺癌在內的惡性腫瘤多具有高度的基因異質性，因此，準確篩選相關腫瘤特異性的重要突變基因是ctDNA 檢測研究的前提。第二代測序等基因檢測技術可對cfDNA 多種基因突變、拷貝數變異（copy number variations，CNVs）、雜合性缺失（loss of heterozygosity，LOH）、染色體改變進行檢測，可以在不依賴原發腫瘤活檢的前提下檢測腫瘤的基因突變，並獲得不同腫瘤細胞克隆的全面信息［8-10］。為不同腫瘤確定其相關重要基因檢測提供了可能。（2）提高ctDNA 檢出率。該內容對檢測方法的敏感度提出了要求。早期乳腺癌ctDNA 濃度低於晚期乳腺癌，因此，低檢出率成為限制早期乳腺癌開展ctDNA 檢測研究的因素之一。近年來，隨著PCR 技術的發展，ctDNA 檢測敏感度也逐漸滿足了研究需要。其中BEAMing（Beads, Emulsification，Amplification，and Magnetics）和ddPCR（droplet digital PCR）兩種高敏感度檢測方法對單個基因突變檢測的敏感度均為0.01%［11-12］。此外，Leary 利用PARE（personalized analysis of rearranged ends，PARE）方法檢測晚期乳腺癌cfDNA 中腫瘤相關基因組重排的敏感度可達0.001%［13］。上述研究提示ctDNA 濃度較低時，腫瘤相關基因組重排（genomic rearrangements）檢測技術較特定基因突變檢測更為敏感。(3)ctDNA 檢測的實用性。目前ctDNA 檢測的敏感度已基本滿足研究需要，進一步追求檢測的經濟與實用性、探討cfDNA 完整性的臨床價值、分析ctDNA 定量水平與腫瘤負荷之間的關係成為研究的新方向。涉及臨床意義的討論包括：首先，ctDNA 檢測能否具有輔助甚至替代組織病理學活檢的可能性。由於腫瘤的異質性以及腫瘤在進展期間發生的遺傳學特點變化，傳統組織學活檢難以全面、實時的反映腫瘤情況，臨床醫生也不可能反覆通過組織學活檢加以證實。而以ctDNA 檢測為代表的液體活檢技術，具有方便取材和重複採集的優點，為傳統組織活檢提供了重要的信息補充。尤其在乳腺癌cfDNA 中成功完成PIK3CA 基因突變檢測之後［14］，同時檢測多種基因突變的可行性得到證明［15］，為臨床制定治療決策提供了更多有益的參考。其次，研究微觀腫瘤負荷與臨床療效之間的關係並預測預後。乳腺癌作為全身性疾病，原發腫瘤之外的隱匿病灶是腫瘤複發的重要原因之一。研究並發現微觀腫瘤負荷信息具有重要的臨床意義。2013 年，Dawson 等［16］利用數字PCR 技術針對轉移性乳腺癌解救治療期間ctDNA 水平的變化進行研究，證實PIK3CA、TP53 作為乳腺癌重要相關突變基因，比癌抗原15-3（cancer antigen 15-3，CA 15-3）及循環腫瘤細胞（circulating tumor cell，CTC）檢測陽性率更高，檢出時間更早，有助於反映轉移性乳腺癌的腫瘤負荷信息。2015 年兩項針對早期乳腺癌的研究發現，外周血漿檢出ctDNA 具有預測臨床複發價值［17-18］。這些研究為早期乳腺癌個體化治療提供了新的參考信息。筆者近期對13例早期乳腺癌病人進行的ctDNA 檢測中發現1 例病人PIK3CA 基因位點突變。其病理學資料包括TNM 分期I 期（pT1pN0cM0）、Luminal B 型（ER 90% 強陽性，PR 陰性，HER-2 陰性，Ki67 20%），按照以往分期結合分類治療的理念，該病人除輔助內分泌治療以外，哪種強度的輔助化療方案更為適宜也應引起臨床思考。最後，監測腫瘤遺傳學改變與耐葯。在抗腫瘤藥物治療過程中，腫瘤異質性以及產生耐藥性是治療面臨的難題。研究表明ctDNA 檢測可以更早地發現腫瘤耐葯相關基因的變化［19］。通過比較腫瘤活檢與ctDNA 檢測結果，證明ctDNA 檢測可以監測腫瘤進展過程中的基因組演化，發現耐葯相關的基因，並為調整治療方案和指導治療提供有用信息。

3.2 乳腺癌ctDNA檢測與個體化治療

ctDNA 檢測為乳腺癌個體化治療提供了宏觀前景。其中PIK3CA 基因突變檢測在針對乳腺癌PI3K/AKT/mTOR 通路的靶向治療中扮演著重要的角色［12］。若cfDNA 中HER-2 基因擴增的臨床價值得到證實，將為抗HER-2 治療帶來積極的影響。同時，全外顯子測序技術在乳腺癌的檢測研究中除了已證實的腫瘤相關突變以外，還發現了大量意義不明的基因突變，通過大數據匯總可以這樣描述分析將可以發現更多與腫瘤發生、發展相關的基因突變或通路［19］。在病人個體化治療期間，ctDNA 連續、深入的分析將有助於無創監測乳腺癌疾病進程，發現耐葯相關基因突變，具有很高的臨床價值［20］。

綜上所述，2016 年NCCN 乳腺癌臨床實踐指南（第1版）並無重大原則內容更新。回顧NCCN 乳腺癌臨床實踐指南引進中國的10 年曆程，從依據腫瘤TNM 分期實施群體治療，到推薦參考腫瘤組織病理學免疫組化結果實施分類治療，我國乳腺癌臨床診治逐漸進入規範化、專業化階段。整體水平取得顯著進步。此次更新在21 基因RT-PCR檢測基礎上又增加其他多基因預後分析，幫助評估複發風險，是分類治療向個體化治療邁進的重要一步。可以預見，基於第二代測序技術在臨床檢測研究的成功和發展，加速了醫學對乳腺癌本質認識的深入，將有望推動乳腺癌走向個體化診治新階段。

（2016-09-20 收稿）