中國缺血性腦卒中血脂管理指導規範

卒中已經成為我國人口死亡和致殘的第一位原因，最新報道 2010年中國年卒中死亡人數髙達170萬，我國缺血性卒中患者第一年的複發率高達17.7%，顯著高於西方國家。腦卒中的高發病率、高死亡率和高致殘率給我國的社會經濟發展帶來沉重負擔。

血脂異常是缺血性卒中/短暫性腦缺血發作（TIA）的重要危險因素，而對不同類型卒中進行分析發現，血清總膽固醇水平升高與缺血性卒中的發生密切相關。在冠心病人群中，隨著血清膽固醇水平增髙，其缺血性卒中的風險相應增加，膽固醇每增加1 mmol/L，缺血性卒中的風險增加25%。

降低固醇的方法包括改變不良的生活方式和藥物治療，這兩種方式均是重要的手段。常用的降血脂藥物包括他汀類、煙酸類、貝特類、膽酸螯合劑及膽固醇吸收抑製劑等。本規範結合中國的國情和臨床現狀，旨在指導神經科醫生合理地管理血脂，科學地防治腦卒中。

一、急性缺血性腦卒中血脂管理

2011年發表的北都柏林人群卒中的隊列研究表明，在448例急性缺血性腦卒中患者中，早期使用他汀類藥物是是預後改善的獨立預測因素。腦卒中後72h內增加他汀類藥物劑量在各時間段均有改善生存率的可能性，急性期他汀治療還可改善早期及1年神經功能預後，調整其他因素後仍有獲益的趨勢。增加他汀劑量可進一步提高生存率，改善神經功能預後。

2012年Flint等對來自美國17家醫院的12689例急性缺血性卒中患者資料進行了回顧性分析探討缺血性卒中住院前及期間使用他汀與卒中後患者生存率是否具有相關性，結果表明無論在入院前是否用藥，住院期間啟動他汀治療的早晚與預後有關。而且，他汀應用存在「量效」關係，高劑量組（他汀≥60mg/d）比低劑量組（<60mg/d）獲益更大。

一項納入了215例缺血性卒中患者的小型隨機試驗，其中包括126例患者未長期服用阿托伐他汀，89例長期服用他汀類藥物患者。將發病時間在24h內（平均發病時間6h）服用他汀類藥物的患者隨機分為停用他汀類三天組和繼續給葯組，該試驗結果顯示卒中急性期短暫停用他汀類藥物可與患者三個月死亡率增加有關。

而急性期繼續阿托伐他汀20 mg/d治療，顯著改善了患者神經功能評分，並降低了卒中患者早期神經功能缺損發生率，與停葯組相比，患者梗死灶的體積也顯著減少，結果表明，急性缺血性卒中患者應用他汀治療，可顯著改善患者功能預後。

一項大型薈萃分析共納入了多個國家的27項研究，共113148例患者，評估了卒中發病時他汀治療與良好神經功能預後（改良 Rankin計分法（mRS）評分0-2分）和死亡的關係。結果表明，卒中發病時正在使用他汀治療與臨床預後有關，然而在溶栓患者中未見到這種相關性。

他汀類作為HMG-CoA還原酶抑製劑改善急性缺血性卒中預後的機制，除了調脂外，還具有「多效性」 。

研究發現，他汀可改善血管內皮功能，調節腦血流，促進血管新生及突觸重構、抑制內皮細胞凋亡及減輕炎性反應等。體外培養內皮細胞發現，長期應用他汀類藥物可使內皮型一氧化氮合酶（eNOS）表達上調，而在停葯後，Rho激酶表達水平上調且活性增加，其跨膜轉運功能受到抑制，大量失活的Rho激酶聚集於細胞質，過度激活的RhoGTP酶使eNOS表達水平下調，進而抑制了 NO的有效性。

他汀可增強兩種具有保護血管內皮功能的因子eNOS和血管內皮生長因子（VEGF)的活性，有利於改善內皮功能。他汀還通過調控核轉錄因子-B (NF- B)的表達，降低粘附分子、炎症因子的水平，尤其是C反應蛋白（CRP）的水平。

瑞舒伐他汀療效評估干預研究（JUPITER）中，納入的人群LDL-G<3.4 mmol/L （130 mg/dl），甘油三酯<5.6 mmol/L（500 mg/dl），男性≥50 歲，女性≥60歲，無心血管、卒中病史或冠狀動脈粥樣硬化心臟病等危症同時超敏C反應蛋白（hsCRP）≥2.0 mg/L且具有至少1種心血管危險因素。瑞舒伐他汀20 mg/d可以顯著降低這類人群心血管事件相對風險44%，全因死亡風險20%，亞組分析提缺血性卒中風險降低超過50%。

還有研究表明，他汀能減輕缺血缺氧後的氧化反應，在不影響血流動力學參數的前提下阿托伐他汀對腦梗死患者有腦保護作用。在MISTICS研究中，60 例卒中患者於發病後3~12 h開始分別給予辛伐他汀40 mg/d和安慰劑，結果提示兩組患者隨訪炎性標記物無顯著差異，而他汀治療組患者神經功能明顯改善，病死率和感染髮生率也沒有增力。目前已開展量效依賴試驗以進一步證實他汀類藥物的神經保護作用。

本規範採用的證據等級和級別的定義見表1。

推薦意見：

1.發病時已服用他汀的缺血性卒中患者，在急性期繼續他汀類藥物治療是合理的（II級推薦，B類證據）。

2.缺血性卒中發病前未使用他汀類藥物的患者，如果沒有禁忌症，發病後可早期啟動他汀類藥物治療 （III級推薦，C類證據）。

二、缺血性卒中預防的血脂管理

2013年ACC/AHA治療膽固醇降低成人動脈粥樣硬化性心血管風險指南和2014美國國家脂質協會血脂異常管理建議均強調了降低LD L-C的兩種主要方式（治療性生活方式改變、藥物治療）及其重要性。其中治療性生活方式改變包括降低飽和脂肪酸及膽固醇攝入、控制體重及增加體力活動等。

脂溶性他汀類藥物（如辛伐他汀、阿托伐他汀、洛伐他汀、西立伐他汀）和貝特類、氯吡格雷、華法林、地高辛、地爾硫唑、維拉帕米、大環內酯類抗生素、抗真菌葯、環孢菌素、胺碘酮、瑞格列奈、那格列奈、吡咯列酮、沙格列汀、西洛他唑等，均通過CYP3A4酶代謝，臨床合用時，會增加彼此的血葯濃度，有可能增加肌病及其他不良反應的發生。

氟伐他汀、普伐他汀、瑞舒伐他汀等則不經CYP3A4途徑代謝或經多途徑代謝，故與其他藥物在代謝水平發生相互作用的危險性較小。因此，選擇他汀類藥物治療時要考慮藥物間的相互作用，如果必須使用相互作用大的藥物，則選用小劑量。

卒中/TIA患者不能耐受他汀類藥物時可使用煙酸類、貝特類及膽固醇吸收抑製劑等其他種類降脂藥物，但對上述藥物是否能有效預防卒中再發仍證據不足，降脂藥物分類及注意事項，見表2。他汀類藥物治療前及治療中，應定期監測肌痛等臨床癥狀及肝酶和肌酶的變化。對於有腦出血病史或腦出血高風險 人群應權衡風險和獲益，建議謹慎使用他汀類藥物。

SPARCL （the Stroke Prevention with Aggressive Reduction in Cholesterol Levels，SPARCL）研究顯示，阿托伐他汀80 mg/d可顯著降低缺血性卒中的再發風險（RR 0.84）。SPARCL研究的亞組分析提示，他汀的預防效應並不受缺血性卒中亞型的影響，除外心源性卒中，其他卒中亞型一致獲益。

2011年美國心臟協會/美國卒中協會（AHA/ASA）卒中/TIA二級預防指南提出，對不伴冠心病的缺血性卒中/TIA患者，如有動脈粥樣硬化證據，且LDL-C>100 mg/dL，推薦使用他汀，對不伴冠心病的動脈粥樣硬化性缺血性卒中/TIA患者，其血脂的最佳控制目標為LDL-C<70 mg/dL或LDL-C下降≥50%。

2014美國卒中和短暫性腦缺血發作（TIA：二級預防指南）建議在動脈粥樣硬化源性缺血性卒中或TIA患者中，若LDL-C≥100 mg/dL、有或無其他臨床ASCVD證據，推薦接受高強度他汀治療減少卒中和心血管事件。在動脈粥樣硬化源性缺血性卒中或TIA患者中，若LDL-C<100 mg/dL、無其他臨床ASCVD證據，推薦接受高強度他汀治療減少卒中和心血管事件。

大量循證醫學證據表明，:血脂異常和心腦血管疾病均與生活方式密切相關，臨床干預試驗證實，適當的生活方式改變對於多數血脂異常患者能起到降低血脂的治療效果。它是指採取積極 的生活方式改善已明確的可改變的危險因素（如不健康的飲食習慣、缺少體力活動和肥胖等）。目前，國內外血脂異常防治指南多將治療性生活方式改變作為防治血脂異常的基本和首要措施。

中國成人血脂異常防治指南中治療性生活方式改變的基本原則是每天總脂肪的攝入量應小於總熱量的30%。控制每日總熱量的攝入，使體重保持在理想狀態。同時，不管體重如何都建議進行體育鍛煉以減少患心腦血管疾病的風險。

飲食方面應減少飽和脂肪酸和膽固醇的攝人，多吃蔬菜、控制主食、水果適量、多食高纖維食物，常食用奶類、豆類及其製品，多飲水，少食鹽，少吃甜品，並且戒煙限酒。2011年歐洲血脂異常防治指南提出，膳食因素可以直接或通過對血脂、血壓和血糖等其他危險因素的作用而間接影響動脈粥樣硬化發生和發展。

2014年AHA/ASA發布的卒中和TIA二級預防指南進一步強調了改變生活方式的重要性，包括飲食、運動和體重管理。其建議：對缺血性卒中或TIA史的患者進行營養評估，判斷營養過剩或營養不良是合理的（IIa級推薦，C級證據）。

對於伴有營養不良的缺血性卒中或TIA患者應進行營養諮詢（I級推薦，B級證據）。不推薦常規補充某種維生素或複合維生素（III級推薦，A類證據）。建議減少鈉攝入，每天小於2.4 g，或為更好地控制血壓，更低的每天小於1.5 g鈉攝入量也是合理的（IIa級推薦，C類證據）。推薦地中海飲食，包括蔬菜、水果、全穀物、低脂乳製品、禽類、魚類、豆類、橄欖油和堅果，限制糖類和紅肉（IIa級推薦，C類證據）。

推薦意見:

1.對於非心源性缺血性卒中/TIA患者，長期使用他汀類藥物可以預防缺血性卒中/TIA的複發（I級推薦，A類證據）

2.對有動脈粥樣硬化證據、LDL-C>100mg/dL（2.6 mmol/L）、無已知冠心病的缺血性卒中/TIA患者推薦降膽固醇治療。降脂推薦使用他汀類藥物治療，對有動脈粥樣硬化證據的缺血性卒中/TIA患者膽固醇降低目標值為LDL-C<100 mg/dL，而伴有多種危險因素的極髙危患者目標值為LDL-C<70 mg/dL（1.8 mmol/L)或較基礎值下降≥50%（II級推薦，B類證據）。

3. 若缺血性卒中/TIA患者考慮其病因可能是動脈粥樣硬化所致，即使膽固醇水平正常、無冠心病，或無動脈粥樣硬化證據，也應當考慮他汀類藥物治療以降低血管性事件發生風險（II級推薦，B類證據）。

4. 服用他汀類藥物達到最大治療劑量LDI-C仍無法達標的患者或服用他汀類藥物有禁忌或不耐受時，可以考慮聯合或換用膽固醇吸收抑製劑或其他類降脂藥物（III級推薦，C類證據）。

5. 缺血性卒中或TIA患者，推薦同時採用其他非藥物方式干預，推薦使用生活方式改變包括控制體重和合理膳食等（I級推薦，A類證據）。

三、特殊缺血性卒中人群血脂管理

腦卒中合併糖尿病

2型糖尿病患者常見的血脂紊亂是甘油三酯升高及HDL-L降低，總膽固醇和LDL-C輕度升高，與2型糖尿病患者發生心腦血管病變的高風險相關。近期公布的一項美國大型研究表明，在所有年齡段，特別是<65歲的人群，不論何種種族糖尿病患者罹患卒中的風險明顯高於一般人群，是同年齡段非糖尿病人群的12倍。

2013ACC/AHA ASCVD指南以及2014年美國糖尿病協會（ADA）聲明指出，糖尿病本身即為心腦血管病的高危因素，合併腦卒中的糖尿病患者LDL-C治療目標值為低於100 mg/dL。

糖尿病合併其他危險因素者（如已確診的心腦血管病）為極高危，LDL-C目標值應柢乎70 mg/dL。對於有心血管疾病高風險的2型糖尿病人群中，在他汀類藥物治療的基礎上使用降低甘油三酯和升高HDL-C的調脂葯，並不能進一步降低糖尿病患者發生心腦血管病變和死亡的風險。

推薦意見：

1.合併糖尿病的卒中患者無論其基線LDL-C水平如何都應在生活方式干預的基礎上加用他汀類藥物治療（I級推薦，A類證據）。

2.卒中患者伴糖尿病是卒中複發的極高危狀態，此類患者不論基線LDL-C水平如何，均推薦他汀治療，LDL-C治療目標值<70mg/dL（1.8 mmol/L）或LDL-C降低30%-40% （II級推薦，B 類證據）。

腎臟疾病或腎功能異常

全世界每10個人中就有1個人患有慢性腎臟疾病，慢性腎臟病（CKD）患者發生冠心病及卒中的風險極高，然而這類患者長期接受他汀治療的風險獲益比一直存在爭議。Douglas等的薈萃分析發現對於尿白蛋白或尿蛋白陽性的患者，他汀治療初始的6個月內可以顯著降低尿白蛋白或尿蛋白，尿蛋白水平越高的患者，他汀治療對於尿蛋白的降低作用越顯著。

CARE （the Cholesterol And Recurrent Events）研究亞組的分析肯定普伐他汀對中重度腎臟疾病患者的療效，並更為顯著地減慢尿蛋白陽性患者腎功能不全的進展。

最近的LIVES （The LIVALQ Effectiveness and Safety）研究是一項納入20279例日本患者的關於匹伐他汗療效和安全性的大規模、前瞻性研究，亞組分析提示3119例CKD患者的估算腎小球濾過率（eGFR）明顯開高（平均升高5.4 ml/min/1.73 m2），且這種獲益呈時間依賴性。

心腎保護研究（SHARP）是一項全球多中心、雙盲、安慰劑對照試驗，共納入慢性腎功能不全患者9438例（其中需透析的患者3191例），隨機分為兩組，分別接受依折麥布10 mg聯合辛伐他汀20 mg或安慰劑治療。結果表明，他汀聯合依折麥布治療顯著降低了慢性腎功能不全患者的動脈粥樣硬化事件發生率，但依折麥布10 mg聯合辛伐他汀20 mg並未能延緩CKD向終末期腎病的發展。

而PREVEND IT（Prevention of Renal and Vascular Endstage Disease Intervention Trial）研究入組微量白蛋白尿患者864例，發現普伐他汀治療和尿蛋白下降沒有明確關係。由此可見，他汀治療可以安全地在CKD患者中使用，沒有證據表明基礎腎臟病會增加他汀治療引起腎臟不良反應的風險

推薦意見：

1.慢性腎臟疾病（CKD）患者是心腦血管疾病極高危人群，降低LDL-C可降低CKD患者的心腦血管事件風險。（II級推薦，B類證據）。

2.在年齡≥50歲、eGFR<60 ml/（min×1.73 m2）但未接受慢性透析或腎移植（G3a-G5）的缺血性卒中患者中，推薦應用他汀類藥物或他汀聯合依折麥布治療（I級推薦，A類證據）。

在年齡≥50且eGFR≥60 mL/（min×1.73 m2）CKD患者中（G1-G2），推薦應用他汀類治療（I級推薦，B類證據）；18-49歲且eGFR＜60 mL/（min×1.73 m2）、未接受透析或腎臟移植的患者，合併缺血性卒中病史建議使用用他汀治療（I級推薦，A類證據）。

肝臟疾病或肝功能異常

長期他汀類藥物治療可降低心血管事件的發生率，但在肝功能異常患者中其治療的安全性與有效性尚存爭議。肝酶升高是他汀類藥物主要的不良反應之一。但大量研究及臨床實踐表明這不良反應發生率極低，不足以影響其臨床應用。

2006年美國國家脂質協會(NLA)肝臟專家小組和他汀類藥物安全性評價工作組認為他汀治療與血清丙氨酸氨基轉移酶（ALT）和天冬氨酸氨基轉移酶（AST）水乎升高之間存在相關性。但使用他汀類藥物導致無癥狀的AST或ALT水平升高超過3倍正常上限（ULN）的比率<1%，但使用高劑量時則達2%-3%。

研究表明他汀治療導致的AST或ALT水平升高超過3倍ULN常呈一過性現象，即使繼續原劑量治療，70%的患者轉氨酶仍可自然恢復。希臘阿托伐他汀及冠心病評估（GREACE）研究給1600 例冠心病患者他汀類藥物治療或常規治療發現在輕中度肝功能異常的患者中，他汀類藥物治療有可能安全地降低心腦血管病死率。

有證據顯示，需要他汀類藥物治療的肝酶升高、非酒精性脂肪肝（NAFLD）、丙肝、肝硬化、肝移植和肝癌患者可能從他汀治療中獲益。但臨床醫生應該了解治療丙型肝炎或乙型肝炎的部分藥物與他汀類藥物存在相互作用。

推薦意見：

1.對於有肝炎、肝硬化或其他肝損傷病史的缺血性卒中患者，在評估其獲益風險比的基礎上可考慮使用他汀類藥物，必要時可聯用保肝藥物。活動性肝臟疾病或轉氨酶持續升高的患者應暫時停用他汀類藥物。（II級推薦，B類證據）

2.藥物治療時必須監測肝功能和肌酶，如AST/ALT超述3倍正常上限，暫停給葯，停葯後每周復査肝功能，直至正常。當肝酶正常後可考慮重新重新試用原有他汀藥物或其他調脂藥物。（III級推薦，C類證據）

四、出血性卒中患者的血脂管理

儘管SPARCL研究顯示他汀類藥物治療組患者出血性卒中有所增加，但2012年一項薈萃分析顯示致死性出血性卒中則沒有明顯增加，總體獲益明顯大於出血風險。

一項新的回顧性研究表明，與住院期間未進行他汀類藥物治療的患者相比，住院期間進行他汀類藥物治療的出血性卒中患者的存活率較好，也更易出院回家或去康復中心恢復治療。但對於一些出血風險較高的人群如澱粉樣血管病，仍然可能造成他汀類藥物使用風險增加，應避免使用。總之，出血性卒中患者應根據臨床具體情況，權衡風險和獲益，個體化使用他汀並加強監測。

推薦意見：

對於有腦出血病史或腦出血風險較高的缺血性卒中患者，在評估風險獲益比的基礎上，可考慮使用他汀類藥物。（III級推薦，C類證據）。

總結

許多方法可以安全地降低血膽固醇水平，包括飲食和運動及藥物治療，這些措施都能夠降低高危人群的缺血性卒中風險。特定劑量的他汀類藥物的治療證據最充分，但是為每一個患者確定治療方案時應該根據臨床情況判斷。

大量的文獻報道了臨床所見他汀服用者出現的各種不良反應，其中部分不良反應可能與他汀直接相關，它不僅與個體遺傳基因相關，也與患者同時服用的藥物（或食物）所產生的相互作用關係密切。為了儘可能降低他汀不良反應的發生率，對於中國人，所有他汀均採用較小劑量開始治療是明智的。本規範旨在成為臨床醫生臨床實踐過程中的有效指導工具。

本文來自2015中國腦卒中大會，由國家衛生計生委腦卒中防治工程委員會，腦卒中防治系列規範指導編審委員會指定。

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