三陰性乳腺癌內科治療現狀及展望

母予馨，李青

中國醫學科學院北京協和醫學院腫瘤醫院

　　三陰性乳腺癌（TNBC）是指雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）及人類表皮生長因子受體2（HER2）均為陰性的乳腺癌。相較於其他亞型的乳腺癌，TNBC是一類高度異質性腫瘤，具有發病年輕、侵襲性強、早期遠處轉移率高、進展快、預後差的特點，已成為目前乳腺癌研究的熱點和難點。本文將對TNBC的內科治療現狀及展望作一綜述。

通信作者：李青（cheryliqing@hotmail.com）

原文參見：癌症進展. 2016;14(12):1199-1202.

　　三陰性乳腺癌（TNBC）是指雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）及人類表皮生長因子受體2（HER2）均為陰性的乳腺癌，佔全部乳腺癌的15%～20%，且多見於年輕女性【1】。TNBC異質性強，惡性程度高，診斷時原發腫瘤較大，組織分級高，腋窩淋巴結轉移者較多，同時侵襲性強，遠處轉移常見，術後3年內早期複發風險高。因TNBC患者的ER、PR、HER2均陰性，目前除化療外尚無其他有效的全身治療措施，故TNBC的治療已成為乳腺癌研究領域的重要課題之一，本文將針對TNBC內科治療現狀及展望進行闡述。

　　1　TNBC的輔助化療方案及藥物選擇

　　1.1　蒽環類及紫杉類藥物

　　蒽環類和紫杉類藥物是輔助化療的基石。Hayes等【2】進行的CALGB9344研究結果表明，阿黴素＋環磷醯胺（AC）方案序貫紫杉醇可以明顯改善淋巴結陽性乳腺癌患者的無病生存，亞組分析顯示激素受體陰性患者獲益更大。在此基礎上，Citron等【3】進行的CALGB9741研究探討了阿黴素＋環磷醯胺→紫杉醇（AC-T）密集化療方案在淋巴結陽性乳腺癌患者輔助治療中的作用和地位。研究結果表明，與傳統3周方案相比，密集化療方案可使腫瘤複發風險降低26%（P=0.0100），死亡風險降低31%（P=0.0130），4年無病生存率提高（82%比75%，P=0.0100）。亞組分析顯示，TNBC患者的治療效果更佳。Yuan等【4】和Lambertini等【5】的研究結果也證實了AC-T密集化療方案的安全性。因此，乳腺癌術後AC-T密集輔助化療已成為中高複發風險乳腺癌術後的標準化療方案之一，也是目前指南推薦的TNBC患者的輔助化療方案。

　　1.2　卡培他濱

　　Joensuu等【6】的FinXX研究證實了卡培他濱在TNBC輔助治療中的療效。研究共納入患者1500例，隨機將患者分為兩組，分別接受多西他賽→環磷醯胺＋表柔比星＋氟尿嘧啶；多西他賽＋卡培他濱→環磷醯胺＋表柔比星＋卡培他濱。結果表明，加入卡培他濱並不能提高患者的無複發生存率（RFS：HR=0.79，95%置信區間：0.60～1.04，P=0.087）；但亞組分析提示TNBC患者可以從含卡培他濱的輔助化療中獲益，RFS明顯增高（P=0.018），疾病複發風險下降52%，總生存（OS）延長（P=0.019）。2010年聖安東尼奧乳腺大會（SABCS）上公布的NO17629研究結果同樣表明，TNBC亞組可以從卡培他濱獲益（HR=0.62），且不良反應未見明顯增加。以上研究結果表明，卡培他濱在TNBC輔助化療的發展中有重大前景，期待進一步前瞻性隨機臨床研究證實其在TNBC輔助化療中的作用。

　　2　TNBC的新輔助化療方案及藥物選擇

　　基於以往文獻資料，以蒽環類與紫杉類藥物為基礎的AC-T方案是TNBC新輔助化療的常規方案【7-8】。鉑類和抗血管生成藥物是除此之外的重要選擇。Gerber等【9】報道了EC方案聯合貝伐單抗用於TNBC患者新輔助化療的結果，發現聯合貝伐單抗組患者能獲得更高的病理學完全緩解（pCR）率（39.3%比27.9%）。Telli等【10】將吉西他濱、卡鉑、依尼帕尼（iniparib）聯合用於TNBC術前患者，pCR率為36%（90%置信區間：27～46）。von Minckwitz等【11】在標準AC方案的基礎上加用卡鉑，結果顯示在TNBC患者中，對照組和研究組患者的pCR率分別為36.9%和53.2%（P=0.005）。但另一項多中心Ⅱ期臨床研究並未有類似發現，該研究共納入94例TNBC患者，隨機分為對照組和含卡鉑組，pCR率分別為35%和30%（P=0.60）【12】。Sikov等【13】的CALGB40603研究評價了卡鉑聯合貝伐單抗的療效，納入的443例TNBC患者在蒽環類聯合紫杉類藥物的基礎上隨機進入不聯合組、聯合貝伐單抗組、聯合卡鉑組、聯合貝伐單抗＋卡鉑組，四組的pCR率分別為46%、60%、59%、67%。以上結果表明，TNBC新輔助化療方案中加入卡鉑或貝伐單抗可以提高pCR率，而且聯合應用卡鉑和貝伐單抗的療效更佳。但能否提高患者的OS率和延長無進展生存（PFS）仍有待進一步臨床研究。

　　3　晚期TNBC的化療及相關藥物選擇

　　3.1　鉑類

　　3.1.1　鉑類單葯　Isakoff等【14】的TBCRC009研究將順鉑或卡鉑單藥用於轉移性TNBC患者，總有效率為25.6%，而在BRCA1/2突變人群中，緩解率達到了54.5%，但並未發現PFS及OS有明顯延長。Byrski等【15】對20例BRCA突變的轉移性乳腺癌患者給予順鉑單葯治療，結果顯示患者的客觀緩解率（ORR）為80%，PFS為12個月。一項Ⅲ期隨機臨床研究分別給予患者卡鉑或多西他賽作為一線治療【16】。針對所有患者而言，卡鉑和多西他賽組在緩解率方面比較，差異無統計學意義，但在BRCA1/2突變人群中，卡鉑和多西他賽組的緩解率分別為68%和33%，差異有統計學意義（P=0.03）。以上研究表明，鉑類單藥用於未經選擇的晚期TNBC患者並無明顯優勢，但其在BRCA1/2突變患者中的作用顯著，且有可能比紫杉類藥物更有效。

　　3.1.2　鉑類聯合化療　一項Ⅱ期臨床研究評估了吉西他濱聯合順鉑（GP方案）作為轉移性TNBC一線治療的療效和耐受性【17】。研究共納入患者64例，患者的中位PFS為7.2個月，OS為19.1個月，ORR為62.5%，隨後進行的一項多中心隨機對照Ⅲ期臨床研究評估了含鉑（吉西他濱聯合順鉑）與非含鉑（吉西他濱聯合紫杉醇）一線治療轉移性TNBC的療效差異，患者的中位PFS分別為7.73個月和6.47個月【18】。Stemmler等【19】進行的Ⅱ期臨床研究中受試者分別接受吉西他濱＋長春瑞濱，吉西他濱＋順鉑，吉西他濱＋卡培他濱治療，對於總體受試者3種方案的ORR、PFS以及OS比較，差異無統計學意義，但對TNBC患者，3種方案的緩解率分別為11.1%、58.3%和53.3%。國內一項Ⅱ期研究結果顯示【20】，在53例晚期TNBC患者的一線治療中，與TX方案（多西他賽＋卡培他濱）相比，TP方案（多西他賽＋順鉑）的ORR更高（63.0%比15.4%，P=0.001），中位PFS（10.9個月比4.8個月，P﹤0.001）和OS（32.8個月比21.5個月，P=0.027）明顯延長。上述研究顯示含鉑化療方案在TNBC患者中有明顯優勢，吉西他濱聯合順鉑或許有望成為晚期TNBC的一線治療方案。

　　3.2　PARP抑製劑

　　研究顯示，BRCA1或BRCA2缺陷的細胞對PARP抑製劑更加敏感【21】，由於TNBC與BRCA基因突變的相關性，PARP抑製劑在TNBC患者中顯示出較高的敏感性。目前正在進行臨床研究的PARP抑製劑包括依尼帕尼、奧拉帕尼（olaparib）、維利帕尼（veliparib）等。

　　一項針對晚期TNBC患者的Ⅱ期臨床研究結果顯示，與單純應用吉西他濱和卡鉑化療相比，聯合依尼帕尼可明顯提高臨床獲益率（CBR）和PFS（P=0.01），而兩組的不良反應發生率比較，差異無統計學意義（P＞0.05）【22】。隨後O"Shaughnessy等【23】進行的Ⅲ期臨床研究同樣評估吉西他濱、卡鉑聯合依尼帕尼治療晚期TNBC的療效，但結果表明PFS和OS均無明顯提高。Tutt等【24】研究了奧拉帕尼單葯治療BRCA1/2突變的晚期乳腺癌患者的療效，研究對象被分為兩組，分別口服奧拉帕尼400mg每日兩次及100mg每日兩次，結果顯示兩組患者的ORR分別為41%和22%，CBR分別為52%和26%，中位PFS分別為5.7個月和3.8個月。該項研究為PARP抑製劑應用於BRCA缺陷的乳腺癌提供了證據。另外一項Ⅰ期臨床研究結果表明，奧拉帕尼聯合紫杉醇治療也可使晚期TNBC患者獲益【25】。其他研究包括奧拉帕尼聯合卡鉑、順鉑用於晚期TNBC患者的臨床研究尚在進行中。此外，Isakoff等【26-27】對41例晚期TNBC患者（其中8例存在BRCA突變）給予維利帕尼聯合替莫唑胺治療，整組患者中，總緩解率和CBR分別是7%和17%，有效者似乎都集中於BRCA突變的患者，其總有效率和CBR分別為37.5%和62.5%。針對TNBC患者，還有多個PARP抑製劑正在進行各期臨床研究中，期待更多有說服力的臨床數據結論的公布。

　　3.3　雄激素受體拮抗劑

　　TNBC患者中約15%的患者為雄激素受體（AR）陽性，研究表明阻斷AR能明顯抑制癌細胞的增殖並促進癌細胞凋亡，尤其是具有ER陰性/PR陰性/AR陽性表型的乳腺癌。Gucalp等【28】進行了AR拮抗劑比卡魯胺的Ⅱ期臨床研究，424例ER陰性/PR陰性患者中AR陽性佔12%，對AR陽性患者應用比卡魯胺治療，6個月CBR為19%，中位PFS為12個月，且無4～5級不良反應發生。2015年ASCO大會上公布的ENZA研究【29】，共75例患者入組口服恩雜魯胺，結果顯示16周、24周的CBR分別為35%和29%，2例患者獲得完全緩解，整體上藥物的不良反應也較小。雖然以上研究取得了一定成果，但目前仍缺乏大規模前瞻性臨床資料，此外，AR免疫組化沒有統一的抗體和檢測方法，導致TNBC中AR陽性患者的比例在不同研究間差異過大。

　　3.4　抗血管生成單克隆抗體——貝伐單抗

　　有研究發現，TNBC患者的血管內皮生長因子（VEGF）表達水平明顯高於非TNBC患者【30】，目前已有多項臨床研究就抗血管生成單克隆抗體貝伐單抗應用於TNBC治療進行了研究。E2100研究發現貝伐單抗聯合紫杉醇一線治療晚期TNBC能夠降低51%的疾病進展風險，並使中位PFS延長一倍【31】。AVADO研究發現TNBC患者標準化療聯合貝伐單抗可使PFS由6.0個月上升至8.2個月【32】。一項Ⅲ期臨床隨機研究RIBBON-1也得到了相似的結果【33】。以上研究表明聯合貝伐單抗可延長TNBC患者的PFS，但並未發現總生存有延長趨勢。關於二線治療，RIBBON-2研究結果顯示，安慰劑組和聯合貝伐單抗組的中位PFS分別為5.1個月和7.2個月（P=0.0072），ORR提高了10%，中位OS也有延長趨勢（P=0.0534）。該研究提示貝伐單抗用於二線治療TNBC可能帶來臨床獲益【34】。

　　3.5　免疫治療

　　免疫檢查點及免疫治療已成為近些年腫瘤研究領域的熱點。目前研究較多的免疫檢查點分子有細胞毒T淋巴細胞相關抗原4（CTLA-4）和程序細胞死亡蛋白1（PD-1）及其配體PD-L1。KEYNOTE-012研究顯示【35】，111例轉移性TNBC患者中59%的患者PD-L1陽性，應用抗PD-L1抗體潘布珠單抗（pembrolizumab）治療ORR達到18.5%。另一項Ⅰ期臨床研究中69%的患者PD-L1陽性，應用抗PDL1抗體阿特珠單抗（atezolizumab）ORR為19%，24周PFS達27%【36】。PD-L1在TNBC患者中表達率明顯高於非TNBC患者，但抗PD-L1治療能否帶來臨床獲益尚需更進一步大規模臨床研究。聯合治療方面，Adams等【37】研究了阿特珠單抗聯合白蛋白紫杉醇對於轉移性TNBC患者的療效，ORR為42%。

　　4　小結與展望

　　TNBC作為一種特殊的乳腺癌亞型，具有獨特的臨床病理和分子特徵，其對內分泌治療及抗HER2治療均不敏感，化療是其主要的治療手段。目前輔助化療仍推薦以蒽環類和紫杉類方案為主；具有BRCA1突變的患者加用鉑類藥物可明顯獲益；PARP抑製劑及貝伐單抗在晚期患者中也取得較好的療效。隨著新葯的不斷開發例如伊沙匹隆、艾日布林等，使TNBC患者有更多的化療藥物選擇。此外人們也在努力尋找生物標誌物以篩選出對PARP抑製劑更敏感的患者。最值得期待的是免疫檢測點的治療為TNBC患者帶來了新希望。相信隨著各項研究的進展及應用，TNBC患者的預後將會逐步得以改善。

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