西南醫藥朱國廣新財富團隊安科生物CAR

發表於 2018-02-05 21:15:29 東方財富電腦版 ?舉報 西南醫藥朱國廣新財富團隊安科生物CAR-T細胞治療產業化電話會議紀要 出席高管：董秘姚總、博生吉董事長楊總聯繫人：朱國廣/18621786379、周平/15310622991公司介紹：公司精準醫療布局：除了CAR-T細胞治療以外，還布局了精準診斷。中德美聯子公司+安科生物精準醫療檢驗所都在從事二代基因測序技術研發，重點布局矮小症、NIPT等項目。默天旎合作主要包括：1）博生吉採用默天旎的CAR-T全自動技術，對方會提供穩定的技術支持；2）默天旎的技術很先進，雙方會合作開展細胞治療研發；3）在中國聯合成立研發中心；4）默天旎自主開發了CAR-T產品，部分產品在美國處於臨床試驗階段，雙方也在探討到中國開展臨床的可能性。默天旎的技術平台很先進，能夠實現自動化的細胞分離、病毒轉染、細胞擴增等過程，最後出來的就是CAR-T細胞治療終產品，是目前全球技術水平最高、自動化程度最全的產品。默天旎的技術屬於全自動全密閉，與傳統手工生產（非全自動非密閉式）相比有明顯優勢：傳統手工生產很容易出差錯、污染，安全隱患很大（CAR-T細胞屬於一個患者一個批次，如果單個細胞污染，整個批次都沒法使用了。而患者都是終末期患者，很多人可能都沒機會提供第二次采血製備CAR-T治療，或者時間上等不起。如果製備失敗，甚至會引起醫療糾紛）。而全自動全密閉設備的安全性很高，而且還能提高有效性，穩定性更高。現在博生吉的工藝是一個技術員管理5台設備，未來可能會更多。而手工製備工藝在產能放大時就要增加人手，但是找到同樣技術水平、同樣工作態度的人員並非易事，而且人力的增加，管理風險就更大。默天旎的每台機器每年可生產30人份，目前的生產成本比手工生產要高一倍左右。博生吉正在對全自動工藝進行優化，希望能夠將生產成本降到和手工生產成本相似的程度。從而為中國患者開發用得起的CAR-T細胞。Q&A：基因檢測產品的情況？中德美聯在法醫DNA檢測方面具有領先優勢，市佔率也很高。在臨床領域的應用也在開發了。CD7 CAR-T的技術難度能夠解決嗎？技術難度比較大，因為T細胞本身也會表達CD7，會導致CD7-CAR-T細胞自相殘殺，就無法得到治療所需的CAR-T細胞。現在博生吉找到了3個解決策略，其中1個策略已經獲得初步結果，而且結果很不錯，另外兩個策略也在進行之中，包括CRISPR基因編輯。每種策略都有優缺點，現在公司是都在嘗試，以後從中篩選出最好的技術工藝來。按照當前進度，預計2個月左右能夠打通技術，之後就做動物安全性實驗。MUC-1+PD-1聯用，上海細胞中心也在做，用轉座子系統，情況如何？實體腫瘤的治療如果只用類似血液腫瘤的CAR-T是不夠的，必須要用諸如PD-1抗體這樣的藥物來打破腫瘤微環境。上海細胞中心使用的是轉座子，博生吉使用慢病毒。上細胞中心的轉座子技術應該已經克服了許多問題，因為博生吉最初也採用轉座子技術，但發現存在的問題較多，如例製備時間長，使用慢病毒可以將時間控制在10-12天，甚至還能繼續壓縮，轉座子系統需要的時間可能長達3周左右。使用轉座子表達含PD-1抗體基因的四代CAR之後，PD-1的表達可能會增高，但能夠增高多少以及增高後對療效到底有多大的作用還不確定。總之，在未來想當一段時間內，慢病毒仍然會是CAR-T細胞的主流技術，也是博生吉的主要技術。CAR-T複發率會不會導致CAR-T無法成為一線治療？CD19都存在複發性。國外的結果很好，最新報道的成人和兒童B細胞淋巴瘤的1年複發率只有40%出頭，這個數據很好，因為患者都是終末期患者，1年內59%不複發已經是非常大的突破。國外的複發率降到這個水平，也和工藝有很大關係。以後還可以通過多靶點等方式來降低複發率，但是肯定還是會有複發，腫瘤複發是必然的，但不會成為阻礙CAR-T發展的障礙。國內外現在主要採用什麼CAR-T製備技術？博生吉是國內第一家採用全自動CAR-T生產工藝，還沒聽說其他國內企業使用這種工藝。諾華和KITE的工藝開發比較早，沒有趕上全自動生產工藝。JUNO現在用了很多技術，與默天旎技術類似，試劑耗材都差不多。GSK也採用了默天旎的技術平台。CFDA對CAR-T製備有什麼要求？從國家頒布的文件來看，CAR-T一定要符合藥品製備規範，就必須在B+A的環境下實現。如果是開放性的GMP環境，工藝比較簡單，因為很多工作可以人手操作，但是工藝放大面臨人力資源和風險管理的問題。要麼就在更高要求的A級環境下開展，也就是全密閉全自動環境。現在國內很多企業都在做CAR-T，如何評判什麼樣的企業的CAR-T技術做得比較好？如果還是原來的醫療技術管理制度，很多企業都可以做，但現在歸入藥品管理，對技術、資金、團隊等條件的要求大幅度提升。現在很多企業還能做，是因為製備的CAR-T細胞數量很少，每年可能就幾十到數百份，但產業化以後是放大工藝到數千份以上來生產，CAR-T的門檻就會變的很高，是一個系統性的門檻提高。相信未來會有不少企業，就算走到了臨床I期，也很難完成全部臨床試驗乃至上市。一個成功的CAR-T企業取決於很多因素，包括團隊、技術、工藝、資金、思路等多方面。從技術來看，第三代第四代的CAR-T技術是否更好？CAR-T雖然有分成不同代，但個人認為血液腫瘤使用二代CAR-T就可以了。其實二代也有很多選擇。現在公認的4-1BB和CD28等的效果最好。博生吉不會去刻意追求三代CAR-T。但四代CAR-T在實體腫瘤上面是有前途的，它是在二代CAR的基礎上增加白細胞介素12、PD-1抗體等技術，對患者療效肯定會有所幫助。異體CAR-T的研發情況？CAR-T細胞的有效性與器在患者體內的存在時間有密切關係，因此異體CAR-T細胞在這方面由於不如自體CAR-T，其療效不一定優於自體。而且由於回輸了異體CAR-T細胞的患者可能處於長期免疫缺陷的狀態，後期維護成本可能會顯著升高。但考慮到部分患者無法製備出自體CAR-T，因此開發異體CAR-T是有必要的。如諾華的B細胞淋巴瘤患者製備CAR-T就有~10%的失敗率。博生吉目前沒有把開發異體CAR-T作為優先任務，雖然公司也通過CRISPR基因敲出等技術在進行相關研究。CAR-T的療效一定要體現出持續性，異體CAR-T在體內的持續性肯定要差一些，療效持續性也差一些。異體CAR-T患者還可能因為自體T細胞沒法恢復，長期處於免疫抑制的狀態，因此患者後期維護成本要高很多。公司有兩個自動化平台，有什麼區別？Prodigy就是現在CAR-T細胞全自動平台，已成功生產了多批CAR-T細胞，目前正在做工藝優化來顯著降低製備成本。MACSQuant平台是細胞流式檢測技術平台，但與普通細胞流式不同，這是專為CAR-T開發的。使用傳統細胞流式技術製備細胞很普遍，但是對技術員依賴大，技術員的經驗對生產QC的指標影響較大。而MACSQuant，類似於全自動檢測系統，人工操作很少，QC質量很穩定。博生吉所走的路就是最大程度減少人工操作和經驗對產品質量的影響。實體瘤治療怎麼考慮？可以聯合細胞因子藥物、免疫檢驗點抑製劑等來治療實體瘤。但聯合用藥會增加治療負擔，博生吉採用4代CAR-T的目標就是在不增加成本的情況下達到聯合治療的效果。博生吉現有的2000平米GMP車間情況？車間包括了病毒、細胞製備等3個車間。現在已經用全自動工藝製備了4批細胞，設備佔地面積不大，現有產能還能擴大。在現有空間下，滿負荷運轉全年可以生產300-500人份。下一步會建設產業化的大樓，未來可以滿足至少5千人份以上的CAR-T製備。MUC-1靶點針對肺癌、胰腺癌的申報可能會在18下半年或19年申報？MUC-1-CAR-T是博生吉最早上患者治療的產品，以前非常擔心安全性，所以初期以介入治療方式的給葯。後來靜脈回輸已經做了10多例，採用了CAR-NK來驗證MUC1-CAR的安全性。我們發現肺癌患者受益最大，基本所有肺癌患者都有臨床反應，有患者在16年3月份入組，現在還生存。胰腺癌是目前治療難度最大的腫瘤，但是MUC-1表達很普遍，對腫瘤標記物CA199最敏感，因此博生吉對胰腺癌也很感興趣。第四代的CAR已經做好了，很快就要做動物實驗，有信心在18年底或19年初申報。國外預測2026年預測CAR-T規模只有20多億美元，未來市場前景如何？僅看中國，每年死於CD19陽性的患者有5萬多人。僅僅針對這每年死亡的5萬人，市場空間就很大了。如果按照1家公司每年生產5000人份，這就需要10家企業生產。另外中國每年死亡300萬腫瘤患者，所以腫瘤市場空間很大。更重要的是，國內外5年平均生存率差異大，5年生存期在美國是80%，歐洲和日本也在60%以上，中國只有30%多，所以，歐美的市場與中國不一樣，中國的市場空間很大。CAR-T預計多久可以獲批上市？國家要求2批臨床試驗，驗證階段就幾十多例，每個企業實驗設計不同，大多應該就是幾十例就可以了，所以 1年完成沒問題。第一階段結果得到CDE認可並溝通臨床試驗方案和入組患者人數後才能進入第二階段，具體數量和設計需要溝通。但理論上來講2年內完成臨床試驗是有可能的。
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