「試管嬰兒」卵巢刺激藥物和方案，居然是這麼變化的

為了獲取一定數量、高質量卵子，提高「試管嬰兒」臨床妊娠率，應用藥物和藥物組合方案來刺激卵巢，是必不可少的。卵巢刺激方案，又稱為超促排卵方案的變遷，伴隨著「試管嬰兒」 助孕技術的發展，反映了人類不斷認識和改造世界過程。

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第一代卵巢刺激方案

早期HMG促排卵時代特點

早期促排卵藥物促進多個卵泡發育，但也導致早發內源LH峰，周期取消率高，妊娠率低。

從19世紀30年代開始，人們就開始使用動物垂體的促性腺激素和孕馬血清促排卵，但由於異種過敏反應而停用。50年開始使用人垂體來源的促性腺激素，但不能滿足臨床需要量，更重要的是發現這種藥物可以導致致命的阮病毒病和CJD病，這是一種潛伏期很長的神經系統病變，也被停用。60年代早期，人絕經期促性腺激素(hMG )純度很低，還有大量雜質蛋白。

其實「試管嬰兒」早期的工作應用了hMG+HCG促排卵，雖然獲取了數個卵泡發育，但由於藥物導致的黃體期縮短，及無有效的黃體支持藥物，並沒有獲得臨床妊娠。而完全無藥物刺激的自然周期取卵，誕生了世界上第一例試管嬰兒。

這個時期，氯米芬也用於對獲取多一些的卵泡。CC+hMG的促排方案使臨床妊娠率達到25%。但卵泡晚期增高的LH水平，導致卵子質量下降，提前排卵，周期取消率也高達5%-20%。

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第二代卵巢刺激方案

GnRH激動劑的臨床應用是超促排卵治療的里程碑，GnRH-a+rFSH降調節長方案已成為目前臨床常用的經典卵巢刺激方案。 GnRH拮抗劑方案，結合GnRH-a扳機，降低OHSS發生率，且治療簡單，具有強大發展趨勢。

20世紀80年代：GnRH激動劑加尿源HMG的時代

為了阻止早發內源性LH峰，1984年Porter將 GnRH-a類似物應用到超排卵方案中，成為超促排卵治療的里程碑。同時凈化工藝使得hMG 純度增高，且趨向於減低藥物中LH含量，為純化的FSH製劑。

GnRH-a聯合HMG的方案根據降調時間產生了：超短方案，短方案，長方案。

短方案和超短方案利用GnRH-a最初的激發作用促進卵泡募集，並在後半期維持垂體促性腺激素低水平，同時給予外源促性腺激素（Gn）促進卵泡發育。但由於早期的激發作用，早期可使內源性LH升高，影響卵子質量，且卵泡發育不均勻，現在這兩種方案應用已明顯減少。

長方案是在月經期或黃體期給予GnRH-a類似物，垂體脫敏後形成低促性腺激素狀態，再由外源Gn促進卵泡發育。這種方案卵泡同步發育，沒有內源性LH峰，大大提高了卵子質量和臨床妊娠率，且便於安排日常工作。

20世紀90年代：GnRH激動劑加尿源/重組FSH的時代

這個年代，高度純化的FSH製劑（FSH-HP）廣泛應用於臨床，藥物批間差異小，可以皮下注射，促排卵效果也不錯，但尿源性製劑存在原料來源有限，質量控制較差，不能避免交叉污染等不足，基因重組FSH製劑（rFSH）就此登上歷史舞台，並發揮重要作用。

因其批間穩定、效價高等優點，自1992年重組人FSH製劑應用於IVF治療獲得臨床妊娠至今都是促排卵治療的重要工具。GnRH-a+rFSH降調節長方案可有效抑制內源LH峰，獲得多卵泡同步發育，卵子質量好，妊娠率高且穩定，是臨床常用的經典卵巢刺激方案。

2000年以後：GnRH激動劑方案大量應用以及拮抗劑緩慢發展的時代

在GnRH激動劑方案成為主流方案並大量應用的同時，人們逐漸發現LH在促排卵中的作用，LH 被過度抑制，卵泡發育也會受到影響。

GnRH激動劑長方案存在注射用藥時間長，用藥量多，費用高，多卵泡發育，雖獲卵數增多，但卵巢過度刺激（OHSS）發生率增高等弊端。GnRH拮抗劑可競爭結合GnRH受體，快速抑制LH的生成，在超排卵後期應用達到抑制垂體的作用，使治療周期縮短，患者治療更舒適方便，結合GnRH-a扳機，降低OHSS發生率。

現已成為歐洲、澳大利亞等國家的主流促排卵方案。在我國因拮抗劑藥物供應不足，發展一直緩慢，目前臨床應用有逐漸增多趨勢。

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第三代卵巢刺激方案

非降調方案的回歸，是認識的進步而非倒退，卵巢刺激方案將更趨於人性化和簡單化，而不以妊娠率降低為代價。

近些年，隨著人們對生殖內分泌卵泡波理論，卵巢周期，月經周期進一步認識基礎上，認為只要有FSH募集卵泡波，在任何時候都可以促排卵。而且超聲監測，血清激素測定以及實驗室技術的發展，都為更簡單有效的促排卵方案提供保障。

人們也更關注促排卵治療患者的舒適度及治療費用的性價比。於是自然周期、克羅米酚/來曲唑+HMG的微刺激方案又重新回到我們的視線。卵泡期結合黃體期促排卵，孕激素化的卵巢刺激方案，提示黃體酮有可能代替GnRH-a抑制LH峰，成為一種新的促排卵策略。

這些非降調節的促排卵方案卵巢刺激更輕微，藥物更少，符合生理激素水平，雖並非主流方案，但近年應用逐漸增多，特別是對於高齡和卵巢功能下降的患者，更為適用。

河北醫科大學第四附屬醫院

郭麗娜

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