房顫患者抗凝治療藥物的策略

第一部分：房顫患者管理的指南更新

CHA2DS2-VASc評分系統

　　從2012年開始，國內外關於房顫的指南不斷更新。對於房顫的卒中風險的評估存在著一個逐漸發展的過程。最初使用的CHADS2評分系統將心衰，高血壓，高齡，糖尿病，既往卒中或者TIA病史都納入了這個評分系統。分數越高，發生卒中的風險越大。

　　當時，很多指南都推薦使用CHADS2評分系統來評估房顫患者的卒中風險，包括2016年ACC房顫管理指南、2010年ESC房顫管理指南、2012年房顫抗凝治療中國專家共識、加拿大房顫管理指南、美國胸科醫師協會（ACCP）房顫管理指南等。此後，有更多的研究發現，血管疾病、女性、高齡（65-74歲）也都是房顫患者發生卒中的高危因素。

　　於是，就誕生了CHA2DS2-VASc評分系統。在CHA2DS2-VASc評分系統中，心衰，高血壓，糖尿病各計1分。高齡（≧75歲）、有既往卒中、血栓栓塞史或者TIA史計2分。此外，新增的指標包括血管疾病、女性、高齡（65-74歲）各計1分。因此，CHA2DS2-VASc評分系統的最高得分為9分。

　　CHA2DS2-VASc評分系統的優點在於將原來CHADS2評分系統中低風險的患者進行了更精確的識別。CHA2DS2-VASc評分系統提高了對於血栓栓塞風險的預測能力，顯著改善了中低危卒中的分類，重新劃分了患者尤其是老年女性患者的卒中風險。CHA2DS2-VASc評分系統已經為臨床廣泛採用。

　　因此，近年的房顫管理指南，例如2012年ESC的房顫管理指南，歐洲非瓣膜性房顫患者服用新型口服抗凝劑指南，2014年NICE房顫管理指南，2014年ACC/AHA房顫管理指南等，一致推薦使用CHA2DS2-VASc評分系統。

　　當然，臨床評分系統是基於最新的臨床研究而開發出來的，本身也是在不斷的發展中的。房顫尤其是無癥狀的房顫，有時候很難發現。這就需要進行長時間的監測，例如24小時動態心電圖監測（Holter），2-4周長程Holter，植入式晶元等手段。研究結果顯示，隨著監測時間的延長，房顫的頻率和持續時間也明顯延長。因此，對於房顫患者預防卒中採用的是CHA2DS2-VASc風險評分制度，而不能僅僅根據患者的主訴，或者門診的發現。

HAS-BLED評分系統

　　同時，臨床上還需要進行出血風險評估，即HAS-BLED評分系統。高血壓，腎或肝功能障礙，卒中史，出血史，INR值不穩定，高齡（﹥65歲），藥物或酒精依賴各計1分。與其他的出血風險評估相比較，HAS-BLED評分系統敏感性高，可以顯著增加高危出血患者的檢出率。因此，臨床上接收一個房顫患者，必須同時進行CHA2DS2-VASc評分和HAS-BLED評分。

　　最新的指南推薦：根據CHA2DS2-VASc評分進行卒中風險的評估，同時根據HAS-BLED評分進行出血風險的評估。如果患者是男性，CHA2DS2-VASc=0；或者女性，CHA2DS2-VASc=1，則不需要進行抗凝。

　　如果分數足夠高，則應該根據患者的臨床特徵和本人及家屬的意願，來制定抗凝策略。使用何種抗凝策略，則需要反覆權衡利弊和考慮患者的具體情況。如果患者不能耐受抗凝，或者有禁忌症，根據2014年NICE指南，則可以進行左心耳封堵術。同時，患者的病情也是在不斷變化中的。所以，臨床上也要定期地重新進行評估，至少每年一次。

新型口服抗凝葯（NOACs）

　　隨著新型口服抗凝葯（NOACs）的陸續上市，其在指南中的地位也不斷上升。2006年美國和歐洲的指南都推薦華法林；從2012年優先推薦華法林，新型口服抗凝葯（NOACs）的推薦級別在華法林之後；2012年之後，新型口服抗凝葯的推薦級別與華法林相同，有些指南甚至優先推薦新型口服抗凝葯（NOACs）。

　　新型口服抗凝葯（NOACs）簡便，安全，有效，可以明顯改善生活質量，不需要監測INR，很少與食物和其他藥物產生相互作用。2014年美國ACC/AHA/HRS的房顫管理指南中，新型口服抗凝葯（NOACs）已經成為一級推薦（ⅠB級），其中提到了達比加群，利伐沙班，阿哌沙班。指南中提到，如果服用華法林不能將INR穩定地控制在治療窗內，都建議採用新型口服抗凝葯（NOACs）。

　　2014年美國ACC/AHA/HRS的房顫管理指南中，對於伴有慢性腎功能不全的患者，尤其是終末期慢性腎功能不全，或者正在進行間斷透析的腎衰患者，應該使用華法林，INR維持在2.0-3.0。在服用新型口服抗凝葯（NOACs）前，要詳細評估患者的腎功能，以後每年要至少評估一次。

　　對於慢性腎功能不全的患者，要調整新型口服抗凝葯（NOACs）的劑量；例如，達比加群，對於肌酐清除率﹤15 mL/min的患者，不推薦使用；對於15-30 mL/min的患者，推薦75 mg bid。

房顫患者圍手術期的抗凝管理

　　對於圍手術期患者的抗凝管理，拔牙，洗牙，白內障，皮膚活檢，屬於極低危出血風險的手術，抗凝治療不需要中斷。心臟植入裝置，例如心臟起搏器，ICD，CRTD等的植入，屬於低危出血風險的手術，不需要提前很多天終止抗凝治療。腹腔，胸腔，骨科等屬於中危出血風險手術。心臟，大血管，神經外科，肺切除術，屬於高危出血風險手術。

　　對於中高危出血風險的手術，抗血小板藥物停用5-7天；華法林停用5天，新型口服抗凝葯（NOACs）停用2-3天或者1-2天（低危）。

第二部分：房顫患者的口服抗凝藥物臨床常見問題的解答

NOACs在房顫卒中預防中的四大研究：

1.RE-LY研究：達比加群

2.Rocket-AF研究：利伐沙班

3.ARISTOTLE研究：阿哌沙班

4.ENGAGE-AF研究：依度沙班

NOACs四種藥物：

1.達比加群，作用靶點為Ⅱa因子，80%從腎臟清除，腎功能不全的患者要謹慎使用。房顫卒中預防的常用劑量為150 mg，Q12 h；對於腎功能不全和高齡患者，推薦劑量為110 mg，Q12 h；

2.利伐沙班，作用靶點為Ⅹa因子，臨床常用劑量為20 mg，Qd。肌酐清除率<50 ml/min的患者，推薦劑量為15="">

3.阿哌沙班，作用靶點為Ⅹa因子，常規劑量5 mg，Q12 h；

4.依度沙班，作用靶點為Ⅹa因子，常規劑量60 mg，Qd。

NOACs不需要監測凝血指標嗎？

　　一般不需要常規監測凝血指標，也不需根據患者的凝血指標進行劑量和服藥間隔的調整。但在一些情況下需要急查凝血指標，如臨床出現出血事件、血栓栓塞事件、新的病情變化需進行急診手術前等。

　　此外，一些特殊情況下需要加查凝血指標，如新增其他可能存在相互作用的藥物，存在肝臟或腎臟功能不全或懷疑患者近期藥物過量時。

　　如果患者從新開始口服抗凝葯，口服NOACs後24小時以上采血才能評估患者真實的凝血功能。

　　NOACs的達峰時間較短，臨床測凝血指標時，要注意是處於藥物的峰值還是谷值。一般藥物峰值是在3 h左右。

　　一般華法林必須監測PT-INR，根據INR調整劑量。但達比加群、利伐沙班等NOACs並非如此，需要根據說明書的規定劑量使用，如果臨床上發現INR升高1-2倍，但不作為調整劑量和減量的指標。如果使用達比加群時測定的APTT是正常上限的2倍以上，並且是在達比加群谷濃度時測定，提示有出血風險，需引起臨床醫生的重視。

注意藥物之間的相關作用

　　NOACs不能與酮康唑類抗真菌葯合用；達比加群、阿哌沙班不能與利福平、卡馬西平、苯妥英鈉、苯巴比妥等藥物合用；達比加群與維拉帕米合用時，血葯濃度增加180%，需要減量。

不同類型抗凝藥物之間如何轉換？

　　如果醫生建議患者由華法林轉換為NOACs時，應在華法林穩定期測定PT-INR，如INR≤2.0，當天可以口服NOACs，同時停掉華法林；如INR在2.0-2.5，當天停掉華法林，第2天口服NOACs；如INR≥2.5，暫停華法林，第二天再進行檢測INR，同時預估患者何時INR<>

　　口服抗凝葯轉換的原則發表於2013年《Europace》雜誌，那麼注射藥物如何轉換呢？例如普通肝素，代謝很快，停葯後在半衰期±2 h時可轉換為NOACs；如果為低分子肝素，例如克賽Q12 h，早上9點注射，晚上9點停止下一次注射，轉換為NOACs即可；如果是阿司匹林、氯吡格雷等抗血小板藥物轉換為抗凝藥物治療時，直接在下次服用阿司匹林或氯吡格雷時轉換為NOACs即可。總的原則是，在藥物轉換時既要保持抗凝作用，又要最大限度減少出血的風險。

　　另外一種情況是，從NOACs轉換為華法林時，由於剛開始啟動華法林治療時處於高凝狀態，傳統方法是先與低分子肝素合用3-5天，當華法林藥效發揮後，INR達標後停用克賽。同樣機理可以推出，如果患者正在使用NOACs，可以使NOACs與華法林重疊使用幾天，重疊時監測INR，INR穩定上升並即將達到抗凝治療目標INR值，停用NOACs，繼續使用華法林，完成轉換。

　　特別需要注意的是，如果患者腎功能不全，轉換時要重點考慮藥物濃度和加強INR值的監測。腎功能不全並不是指肌酐的值是否是正常上限，而是肌酐清除率的計算。

患者提出的難題：吃錯藥，如何處理？

　　如果是NOACs，說明書規定Qd服用，例如利伐沙班，患者漏服的時間<12 h，處理措施是補服；漏服的時間="">12 h，處理措施是跳過今天，不再服用藥物，從明天開始。總之，Qd的NOACs漏服的處理方式，是以12 h為界。如果是一天兩次的NOACs，如達比加群，漏服的時間≤6 h，補服；>6 h，不再補服。

　　如果患者口服了雙倍劑量，例如利伐沙班（Qd）醫生的處方為早晨1天1片，而患者口服了2片，推薦的處理措施是，第二天早晨正常按1天1次，1次1片繼續口服。如果是達比加群，醫生處方為1天2次，患者在某一頓口服了雙倍劑量，處理措施為下一頓空一次。第2天按正常方式口服。如果患者口服過量，需立即住院監測。

老年合併慢性腎功能不全的房顫患者如何處理？

　　慢性腎功能不全雖未列入CHA2DS2-VASc評分，但是房顫患者血栓栓塞的獨立危險因素，也是容易引發出血的獨立危險因素，現在不推薦NOACs用於腎臟透析的患者，因為目前沒有相關的研究和數據。

　　達比加群的說明書中明確寫道，如果肌酐清除率在30-49 ml/min，劑量減為110 mg，bid。只有美國指南推薦，肌酐清除率15-30 ml/min，進一步減量為75 mg，bid，我國未推薦。美國指南建議，與維拉帕米合用或者≥80歲的老年患者，肌酐清除率為30-45 ml/min，達比加群劑量為75 mg，bid。

　　利伐沙班對腎功能的限制稍微松點，肌酐清除率≥15 ml/min，都可以使用利伐沙班抗凝。肌酐清除率<15 ml/min，不能使用。肌酐清除率在15-49="" ml/min時的腎功能不全患者，利伐沙班的劑量推薦為15="" mg="">

　　根據臨床研究顯示，NOACs是房顫合併輕到中度慢性腎功能不全患者較好的選擇。

如何處理臨床出血的併發症？

　　達比加群拮抗劑在國外已批准，但國內還沒有，臨床醫生目前只能及時發現出血。如果患者輕度出血，如牙齦出血或咳痰有血絲，例如一例患者使用達比加群藥物，在接受肝素化的介入操作時出現了比較粘稠的血痰，這時採取的措施是，停用24 h的達比加群藥物，24 h後恢復。

　　對於NOACs治療期間患者進行起搏器的更換，如果腎功能良好，嚴格根據藥物說明書的指導，一般停葯24 h進行手術，術後根據肌酐清除率，一般24-78 h恢復抗凝葯，注意在手術前後不能用低分子肝素過度。

房顫合併冠心病時如何選擇抗血小板和抗凝藥物的兩聯、三聯治療？

　　對於穩定冠心病患者，必須進行抗血小板和抗凝合併用藥時，根據2013年的文獻，華法林+氯吡格雷在療效和安全性方面，等於或優於抗血小板和抗凝藥物的三聯治療，推薦華法林合併氯吡格雷的兩聯治療。

　　在2014年心律失常協會的指南中，關於ACS患者或擇期PCI的患者，需要同時考慮房顫和抗凝治療的問題，分四步。對於非瓣膜性房顫患者，第一步使用CHA2DS2-VASc評分評估卒中的風險。如果為1分的患者，第二步需要評估出血風險。第三步，個體臨床情況評估（冠脈情況），評估患者是否為穩定的勞力性心絞痛或ACS。第四步，根據患者不同的情況啟用不同的抗栓方案。

　　總的原則是，如果患者需要口服抗凝葯+阿司匹林+氯吡格雷，要求患者是擇期PCI治療，而且支架為新一代藥物洗脫支架或裸支架，可以進行三聯治療1個月，1個月到1年需要兩聯治療，1年後病情穩定可以停掉抗血小板藥物，一直使用抗凝藥物。

　　如果是急性冠脈綜合征，總的原則是，盡量在患者安全的前提下，三聯治療6個月，6個月以內根據情況縮短，6個月到1年期間兩聯治療，病情穩定1年以上口服單個抗凝藥物。

　　另外，還有PIONEER房顫PCI、RE-DUAL PCI研究等都是還未揭曉的房顫患者PCI術後抗栓治療的研究，預計在2016年8月或明年夏天完成，大家可以繼續關注。

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