中藥藥物性肝病的研究進展

首席醫學網 2008年10月24日 08:48:42 Friday 作者：李小沙 作者單位：廣西壯族自治區北海市中醫院肝病科，廣西北海 536000

【關鍵詞】 肝疾病 中草藥 副作用 綜述文獻

　　隨著新葯的不斷問世及中藥在臨床治療和保健中的廣泛應用，中藥引起的藥物性肝病(drug-induced liver disease，DILD)愈來愈引起人們的重視。所謂藥物性肝病，是指由於藥物或代謝產物引起的肝臟損害。無肝病病史的健康者或原來就有嚴重疾病的患者，在使用某種藥物後發生程度不同的肝臟損害，均稱藥物性肝病。

　　據美國統計，被批准進入市場的藥物從市場撤出的最常見原因是藥物的肝毒性作用，同時，一半以上的急性肝衰竭由於用藥不當引起。據國外統計，每年由藥物引起的肝損害的發生率為9.5%［1］，既往國內報道佔1%左右(統計1994—1998年的病例)，而宋建華［2］在總結中國人民解放軍第88醫院1998—2003年由藥物引起的肝損害的發生率為4.17%，已經接近國外的發病率。杜升東［3］在總結我國1915—1990年中藥不良反應中，中藥品種占所有藥物不良反應的39.5%。陳一凡等［4］在總結近年來中藥引起肝損害的病例共427例，結果中藥引起的肝損害病例占所有藥物性肝病的32.6%。這說明中藥在藥物性肝病中所佔比例不小，而且有逐年上升的趨勢。因此，對中藥的藥物性肝病的研究應給予足夠重視。現對中藥藥物性肝病目前的臨床研究進展綜述如下。

　　1 常見藥物

　　吳乾生［5］回顧性分析80例中藥製劑引起的肝損害，認為抗腫瘤藥物、治療皮膚病藥物、解熱止痛類中藥易發生肝損害。 陸瑋婷等［6］選取2000—2005年診斷為中藥藥物性肝損害的住院患者72例，均為口服用藥，中藥中具體成分多數不詳，但多為多味藥物的合用，已知成分比較集中的有：蜈蚣、全蠍、白花蛇、水蛭、雷公藤等。吳苑珊等［7］檢索1990—2001年《中國生物醫學文獻資料庫》，收集中藥葯源性肝損害102例，佔總葯源性肝損害例數的20.04%。其中壯骨關節丸39例，佔中葯不良反應38.2%，其他中藥有：蛇毒、白果、銀樂丸、首烏片、增生平片、消銀片、克銀片、胃樂寧、消核片、β-七葉皂甙鈉、西黃粉、疳積散、消銀1號、逍遙丸、小柴胡湯、六神丸、復方青黛丸、望江南、美膚沖劑、地奧心血康。並認為聯合用藥品種越多，越容易引起肝損害。王錦燕［8］檢索1996—2005年國內公開發表的醫藥學期刊，其中資料完全的中藥引起肝損害的病例報道有55例。引起肝損害的中藥有湯劑和中成藥，以含何首烏和黃葯子的中藥為多。其中何首烏及復方6例，何首烏片3例，活力蘇口服液(含何首烏)1例，首烏片與養血生髮膠囊1例，黃葯子及復方(主要有毒成分為薯蕷皂甙)5例，增生平(含黃葯子)1例，地奧心血康膠囊(含薯蕷皂甙)2例，復方青黛丸(膠囊)2例，克銀丸1例，消核片5例，小金丸與乳癖消1例，五步蛇膽、草魚膽、豬膽、熊膽5例，生脈注射液(超劑量用藥)1例，匯仁腎寶口服液(超劑量用藥)1例，苦參素膠囊(注射液)(用於治療肝炎)3例，含茯苓的復方(用於治療肝炎)2例，黃連上清片1例，葛根素注射液2例，雙黃連注射液1例，雙黃連與氧氟沙星注射液1例，穿心蓮內酯注射液1例，穿琥寧(主要成分穿心蓮)與青黴素注射液1例，金納多注射液1例，龍膽復方製劑1例，蟲類中草藥(較大劑量有毒蟲類中藥)1例，含麻黃復方1例，蜂毒(超量服用)1例，復方雪蓮膠囊1例，雷公藤多苷片1例，回生第一丹和腎骨膠囊1例。

　　綜上所述，目前較常見的致藥物性肝病的單味中草藥有：何首烏、黃葯子、雷公藤、昆明山海棠、蒼耳子、蜈蚣、金不換、地榆、川楝子、野百合、艾葉、天花粉、貫眾、草烏頭等。中成藥有：壯骨關節丸、小柴胡湯、大柴胡湯、治療銀屑病的復方青黛膠囊(丸)、克銀丸、消銀片、治療乳腺增生的消核片等。並且聯合用藥的品種越多，越容易引起肝損害。認為多種藥物聯合應用時，要警惕藥物在體內代謝過程中形成新的肝毒性產物［9］。

　　2 臨床表現

　　從目前文獻回顧和臨床資料的總結，中藥引起肝損害的臨床表現，主要為急性肝損害的表現，主要的臨床癥狀有：乏力、黃疸、噁心和肝區痛等。

　　 陸瑋婷等［6］總結72例因中藥藥物性肝損害住院患者，臨床表現依次為：乏力58例，納差57例，皮膚鞏膜黃染、尿黃52例，噁心26例，右上腹不適26例，發熱11例，皮膚瘙癢9例，皮疹3例。王錦燕［8］分析近10年的文獻資料後認為，中藥引起肝損害主要表現為乏力、食欲不振、黃疸，有些患者可同時出現皮疹、皮膚瘙癢等。其中83.64%出現消化道癥狀，74.55%出現黃疸，32.73%有肝區疼痛、叩擊痛，12.73%出現皮膚瘙癢，9.09%有發熱癥狀，3.64%出現肝昏迷，有1例患者沒有不適癥狀。周艷莉等［10］檢索1994—2007年的中國期刊全文資料庫(CNKI)， 共有401例中成藥致肝損害病例，主要的臨床表現依次如下：乏力佔76.84%，黃疸佔64.12%，噁心佔40.68%，腹脹佔33.05%，納差佔32.49%，厭油佔31.07%，肝區痛及肝區叩擊痛佔28.25%，肝大佔21.19%，皮膚瘙癢佔21.50%，脾大佔6.21%，發熱佔4.80%，腹瀉佔1.69%。

　　3 診斷標準和分型

　　中藥藥物性肝病的診斷和分型目前仍沿用藥物性肝病的診斷和分型標準。但是藥物性肝病的診斷，國內至今尚無一個很好的確診方法和非常規範可靠的診斷標準。目前較常用的診斷標準如下。

　　3．1 1978年日本標準［11］

　　①用藥後1～4周出現肝損害；②有肝損害的臨床表現，起病初期可能有發熱、皮疹、瘙癢等過敏現象；③末梢血嗜酸性粒細胞超過0.06，或白細胞總數增加；④藥物淋巴細胞轉化試驗或皮膚試驗陽性；⑤偶然再次用相同藥物後又發生肝損害。以上5項中符合①加②或①加③者為疑診，符合①加④或①加⑤者為確診。該標準主要用來診斷過敏機制引起的DILD。

　　3．2 我國常用的診斷標準［12］

　　①用藥後1～4周內出現肝損害(睾酮類、腎上腺皮質激素等除外)；②初發癥狀可有發熱、皮疹、瘙癢等過敏徵象；③末梢血嗜酸性粒細胞超過0.06；④有肝細胞損害或肝內淤膽的病理改變和臨床表現；⑤藥物淋巴細胞轉化試驗或巨噬細胞移動抑制試驗陽性；⑥病毒性肝炎血清標誌物均為陰性；⑦有藥物性肝病史，再次應用相同的藥物可誘發(有危害，不可用)。凡具備上述第①條再加上②～⑦條中任何2條即可考慮藥物性肝病。

　　3．3 藥物性肝損害的評價以及分型標準

　　目前，國際和國內的藥物性肝損的評價以及分型標準，主要沿用醫學科學國際組織委員會(CLOMS)標準［13］。肝損害程度：①輕度異常：丙氨酸氨基轉移酶(ALT)、天門冬氨酸氨基轉移酶(AST)或鹼性磷酸酶(ALP)≤10倍正常上限和(或) 血清總膽紅素(TBiL)<85.5 μmol/L；②中度異常：ALT、AST或ALP>正常上限10倍和(或)TBiL≥85.5 μmol/L；③重度異常：肝功能符合重型肝炎的診斷指標。肝損害類型分為：①肝細胞型：僅有ALT>正常上限2倍或ALT/ALP≥5；②膽汁淤積型：僅有ALP>正常上限2倍或ALT/ALP≤2；③混合型：ALT、ALP均>正常上限2倍，且2<><="" p="">

　　4 常見基礎病

　　王錦燕［8］認為，治療皮膚科疾病、腫瘤與增生性疾病時最易引起肝損害。周艷莉等［10］經統計文獻後顯示，居於首位的是乳腺疾病144例，佔35.91%，其次是骨關節疾病109例，佔27.18%。吳苑珊等［7］則認為慢性肝病、腎功能不全、營養不良的患者均可增加機體對藥物毒性的易感性，文獻統計17.9%的患者為腎移植者，5.5%的患者既往有乙型肝炎病毒感染。

　　由上可知，治療皮膚科疾病、腫瘤與增生性疾病時最易引起肝損害，而慢性肝病、腎功能不全、營養不良的患者均可增加機體對藥物毒性的易感性。

　　5 用藥潛伏期

　　 陸瑋婷等［6］認為，中藥藥物性肝損的平均病程(出現癥狀至肝功能恢復或者死亡的時間)為(22.9±12.3) 日。吳苑珊等［7］統計509例葯源性肝損害患者後發現，用藥後1～8周出現肝損害的有356例，佔82.41%，說明葯源性肝損害的潛伏期一般為1～8周。王錦燕［8］的統計數字則為：注射劑發生肝損害的時間一般為用藥後3～13日，個別患者當日即出現臨床癥狀；口服藥物一般在用藥5日～3個月發生肝損害，個別患者在連續口服6個月後發生。其他的文獻資料認為：服用中藥及中成藥至發現肝功能異常時間為8～40日，平均21.8日［14］。中藥的注射液發病時間最短為用藥後1.5 h［15］，最長時間為2周［16］，口服製劑發病時間一般均在用藥後幾個月內，最短為用藥後2 h［17］，最長為3年［18］。老年患者與中、青年組比較肝損害出現時間晚，且持續異常時間長，並認為與老年人多臟器功能差，臨床表現不典型，一旦出現癥狀肝功能恢復緩慢有關［5］。

　　綜上所述，從使用中藥及中成藥後到出現肝損害的時間平均為20日左右，並且與用藥的途徑、藥物的品種和年齡因素等相關。如注射劑的潛伏期短，口服劑的潛伏期長，老年患者的潛伏期較長。

　　6 年齡和性別情況

　　張濤等［19］認為藥物性肝損害女性的發生率較男性高，且老年人的幾率較大。陸瑋婷等［6］資料顯示，72例中藥藥物性肝損中男31例，女41例；年齡12～77歲，平均(44.0±13.3)歲，>60歲16例。吳苑珊等［7］資料顯示，497例葯源性肝損害中男279例，女218例；年齡5日～85歲，平均40.5歲。王錦燕［8］資料顯示，55例患者中男31例，女24例；年齡6～81歲，各年齡段均有不良反應發生。綜上所述，性別、年齡和藥物性肝病的相關性不明顯。

　　7 治 療

　　從文獻報道看，目前藥物性肝病的治療措施較為統一，而且若能早期診斷和早期治療，預後大多良好，但若延誤診治，病死率則升高。主要的治療措施如下。

　　7.1 停用致病藥物 　　一旦明確診斷立即停用有關藥物。多數患者在停葯後較短時間內能康復，但也有一些藥物，如阿莫西林、克拉維酸鉀、苯妥英鈉等，停葯後幾周內病情仍可能繼續加重並需要數月的時間才能康復。

　　7.2 促進體內藥物清除

　　催吐、洗胃、導瀉、活性炭吸附、利尿等，必要時需進行血液透析、血液灌流、血漿置換。Novak D［20］報告對10例對乙醯氨基酚導致肝損害患者採用肝透析系統治療後，均痊癒。

　　7.3 支持治療

　　卧床休息；高蛋白(無肝性腦病先兆時)、高糖、豐富維生素及低脂肪飲食；補充氨基酸、白蛋白、血漿或全血、維生素；維持水、電解質平衡，以穩定機體內環境，促進肝細胞再生；嚴密監測肝功能；早發現和治療感染、出血、肝性腦病、暴發性肝衰竭等併發症。

　　7.4 護肝退黃

　　當血清轉氨酶、膽紅素升高或血漿白蛋白降低時，可酌情應用護肝退黃藥物，如肌苷、葡醛內酯、門冬氨酸鉀鎂、考來烯胺、S-腺苷蛋氨酸、甘草甜素(強力寧)、茵梔黃注射液等。熊去氧膽酸對阿莫西林、克拉維酸鉀引起的膽汁淤積的療效已在眾多文獻中得到肯定［21］。

　　7.5 腎上腺皮質激素

　　只有對於發病機制與超敏反應有關的肝肉芽腫患者，才可考慮短程適量使用激素治療，能改善全身癥狀和肝功能，促進肉芽腫消散。

　　7.6 特效解毒藥

　　主要的特效解毒藥有乙醯半胱氨酸、谷胱甘肽、水飛薊素、煙鹼和甲硫氨酸等。乙醯半胱氨酸是惟一有效的對乙醯氨基酚中毒解毒藥，服用對乙醯氨基酚後10 h內接受乙醯半胱氨酸治療者效果最顯著［22］。谷胱甘肽是體內最主要的抗氧化劑，常用於抗腫瘤葯、抗結核葯、抗精神失常葯等引起的肝損害的輔助治療。有報道表明，水飛薊素、煙鹼和甲硫氨酸對於甲氨蝶呤所致肝損害有潛在保護作用，但尚需更多的臨床驗證［23］。

　　7.7 生物人工肝支持治療

　　生物人工肝支持治療不僅可以部分彌補肝臟解毒功能而且可產生包括凝血因子在內的肝蛋白，甚至可提供部分代謝活性。對於藥物所致的急性、亞急性肝衰竭，雖然人工肝支持治療可以改善其臨床癥狀，但能否縮短該病的自然進程，還需要多中心、大樣本的臨床試驗來證實［24］。

　　7.8 肝移植

　　DILD導致的肝衰竭可進行肝移植。近10年來我國肝移植技術發展迅速，移植後1年生存率可達80%［25］。

　　7.9 中藥治療

　　疏肝柔肝，清熱解毒，活血化瘀。

　　8 預 防　　從文獻報道看，中藥引起肝損害的因素包括藥物本身的毒性，患者的生理、病理狀態，使用不當和濫用、誤用等不合理用藥等。因此，為減少中藥引起的肝損害，應採取如下的預防措施：①重視中草藥的毒性，提高對中藥肝損害的認識，不僅僅是針對醫務工作者，同時對廣大群眾亦應加強宣傳教育。②中藥的管理應嚴格，完善和規範中藥的生產、加工炮製、保存等標準。在劑量、療程、配伍、給葯途徑等環節應有嚴格的規定，以防止因使用不當而致中毒。③)臨床醫生應嚴格遵循中醫辨證施治的治療原則。④用藥期間應密切觀察肝功能的變化。一旦發現皮疹、黃疸，應立即停葯，並查肝功能。⑤對有藥物性肝病病史的患者，應避免再度給予相同或化學結構相類似的藥物。

　　9 存在問題與展望

　　隨著眾多醫務工作者及醫學專家對中藥引起的藥物性肝病的重視和對其研究的不斷深入，中藥藥物性肝病的誘因、常見藥物、診斷、治療和預防等方面取得了長足進展。但是我們還應從以下方面繼續加強研究和總結，以期使中藥能更好地服務於臨床。

　　加強單味中藥、復方和中西藥配伍的毒理研究和中藥藥品說明書的管理。目前，中藥的毒理試驗尚沒有廣泛開展，在中藥(尤其是單味中藥)的說明書亦沒有明確說明其副作用。所以，中藥容易被人們認為無不良反應而長期大量應用。

　　改進實驗室監測肝損害的指標。血清轉氨酶活性測定是判斷肝細胞受損的重要指標，但是該方法差異性大，靈敏度低，以致於部分患者在發現有異常時已出現了嚴重的肝功能衰竭，因此需要找出一些更靈敏、更能及早發現肝損害的實驗方法。目前除ALT外，尚有凝血酶原時間(PT)，Ⅹ、Ⅶ等因子，血清甘膽酸(CG)等指標用於檢測肝損害。並認為凝血酶原時間(PT)可作為反映肝細胞合成能力及肝細胞壞死程度的敏感指標［26］；Ⅹ、Ⅶ因子的下降可快速反應(約服藥後24 h)肝損害［27］；CG檢測肝損害的靈敏度及特異性均高於ALT［28］。但是上述無論哪種方法都有其局限性，不能作為惟一的判斷標準。若將這幾種檢查結合起來，即可以相互補充，提高判斷的準確性，及時發現肝損害並給予處理，使藥物療法更加安全，更加完善。　　藥物性肝病的診斷標準目前尚未統一，國際標準和國內標準繁多，不利於科研、臨床診治和經驗交流。所以亟待制定一個明確的藥物性肝病診斷標準，甚至中藥藥物性肝病的診斷標準。

　　目前，對於藥物性肝病的中醫藥辨證分型和治療的開展是非常少的，在這方面積累的經驗也很有限。封國雄［29］通過回歸性分析28例化療所致肝損害患者，運用中醫辨證為脾虛濕盛19例，濕熱中阻9例(熱重於濕4例,濕重於熱5例)，氣滯血瘀6例，並治以健脾祛濕、清利濕熱,兼活血化瘀為法，結果有效率為85.7%，說明中醫治療化療所致肝損害療效確切。所以我們用中醫學的理論對藥物性肝病進行分型和治療是非常必要的，並對進一步發展中醫藥同樣有積極的意義。

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