鄭捷：自身免疫病少用激素

糖皮質激素(GC)，被作為多種自身免疫病、炎症性疾病的治療首選葯，但不當的使用可能導致患者產生多種併發症。為減少這一藥物應用，瑞金醫院皮膚科主任鄭捷和他帶領的團隊逐步建立了一套臨床病情評價和預後判斷的實驗室指標，讓患者少吃藥，少打針，提高生存率。

　　身體周刊記者屠俊

　　鄭捷

　　1954年出生，教授，博士生導師。現任瑞金醫院皮膚科主任、瑞金-耶魯皮膚淋巴瘤治療中心主任、中華醫學會皮膚性病學分會主任委員、上海市醫學會風濕病專業委員會顧問，入選上海市教育委員會「曙光學者」和衛生局「百人計劃」。近年主持三項國家自然科學基金和多項市、部級課題，獲上海市科技進步二等獎和上海醫學三等獎各一項。

　　2000年，鄭捷訪問耶魯大學時拜見了該校醫學院副院長、皮膚科主任、耶魯腫瘤中心主任艾得爾森，當時艾得爾森問的第一句話是：「你治療紅斑狼瘡用激素嗎？」鄭捷回答：「能不用就不用，能少用就少用。」第二句話：「你治療皮膚T細胞淋巴瘤化療嗎？」鄭捷回答：「血液科化療，我不化療。」這位在國際上第一次提出「非化療方法治療皮膚T細胞淋巴瘤」的耶魯教授與鄭捷握手，遇見了知音。

　　糖皮質激素(GC)，被作為多種自身免疫病、炎症性疾病的治療首選葯。在所有學科中，皮膚科是具有應用GC治療適應證最多的學科。而正是由於其強大的免疫抑制和抗炎作用，它更像一把「雙刃劍」，不當的使用可能導致患者產生致死性感染、心腦血管病變、糖尿病等眾多併發症，對患者造成的危害往往超過疾病本身。

　　為推廣「以儘可能少的GC治療自身免疫病」，瑞金醫院皮膚科主任鄭捷和他帶領的團隊逐步建立了一套在臨床上行之有效的病情評價和預後判斷的實驗室指標，讓患者少吃藥，少打針，既提高治癒率更提高生存率。

　　1982年從上海第二醫學院（現為上海交通大學醫學院）畢業後，鄭捷在瑞金醫院皮膚科一干就是30年，30年來，他始終不渝研究自身免疫病與炎症性疾病，其中最關注的就是如何治療這些危及患者生命的疾病，減少併發症，提高生存率。

　　

　　消炎藥為何「增炎」

　　「以儘可能少的糖皮質激素治療天皰瘡」，這是鄭捷2000年在臨床皮膚科雜誌發表的「專家述評」，同時提出「讓紅斑狼瘡患者像正常人一樣生活」。這是為了糾正當時同行為了追求短期療效不分適應證地給天皰瘡、紅斑狼瘡等自身免疫病患者使用大劑量、超大劑量GC，甚至「GC衝擊療法」。

　　為了研究GC對患者器官的損害，鄭捷與同事們進行了GC不同給葯途徑和不同劑量對鼠各器官的影響。結果顯示，GC對鼠各個器官中影響最大的是心臟，心肌細胞的變性最早出現，這與長期接受GC治療患者易發生心功能不全的現象吻合。

　　鄭捷指出，在糖皮質激素的使用中，臨床上其實很少有需要使用超大劑量或衝擊治療。國內外關於衝擊療法「有效」的報道大多是在未進行對照的情況下進行，缺乏長期隨訪的資料。越來越多的臨床資料顯示，衝擊療法或超大劑量的治療，弊都大於利。

　　「臨床治療學也是一門藝術，要有悟性。」鄭捷說，「就GC而言，雖然它是最強大的免疫抑製劑和抗炎葯，但它也有促進免疫應答過程和增炎效應，只有了解它的特性才能將它的益處最好發揮，弊端最大避免。」適當時機、適當劑量、適當時間是合理運用GC的關鍵，無論是對細菌、真菌、結核菌還是病毒感染都是如此。

　　一部分臨床醫生持有「GC會引起感染，所以應予以抗生素保駕」「因為有了抗生素保駕，所以使用再大劑量的GC也是安全的」的觀點。對此，鄭捷卻指出，「無論是抗生素還是GC的應用均應遵循『循證醫學』的原則。」在醫療決策中，應將臨床證據、個人經驗與患者實際狀況和意願三者相結合。

　　鄭捷說，如果患者確實有感染的依據或高度懷疑細菌感染時，有理由同時給予抗生素，有時僅根據「給予GC後出現外周血白細胞升高」就下感染的結論是沒有依據的。許多接受GC治療的患者如患系統性紅斑狼瘡，患病的時間單位是「年」，如果抗生素和GC一起使用，被保駕的只是條件致病菌，更易導致機會性感染。

　　正是GC的「增炎效應」，使許多炎症性疾病越用GC越嚴重，最典型的莫過於銀屑病，鄭捷正與他的研究生們一起對GC引起炎症性疾病加重特別是銀屑病的機理進行研究，已初顯端倪。

　　

　　GC用多少何時用

　　在推廣「以儘可能少的GC治療自身免疫病」的過程中，鄭捷觀察到阻力來自於臨床醫師——擔心GC用少了難以在短期內控制疾病，擔心將來一旦疾病進展甚至惡化，患者及其家屬會怪罪於醫師的「不積極治療」，尤其是缺乏一個切實可行、客觀的病情評價和預後估計指標以指導臨床。

　　為此，鄭捷和他的團隊圍繞在使用GC中最難把握的「無肌病性皮肌炎」、「天皰瘡」、「類天皰瘡」和「系統性紅斑狼瘡」這四個疾病，逐步建立了一套在臨床上行之有效的病情評價和預後判斷的實驗室指標。鄭捷將之戲稱為「算命」。

　　「無肌病性皮肌炎」是一發疹性疾病，約半數患者合併間質性肺炎，其中的1/5在半年左右發生急進性間質性肺炎，這種情況下的平均生存期僅僅2個月。對這樣的患者要不要用GC？用多少？什麼時候用？

　　為了防止發生致死性的急進性間質性肺炎，更多的醫師採用潑尼60-80毫克/天甚至更多。其結果，急進性間質性肺炎還是發生了，皮疹並未消退，更多的患者因為長期使用大劑量GC而出現威脅生命的感染。

　　鄭捷指導曹華博士建立了「MDA5抗體」檢測方法，成功預測患者會否出現急進性間質性肺炎，並在國際上首次將肺高解析度CT、皮損、治療方法、預後等與該抗體水平間的聯繫進行分析，其研究結果作為美國最新出版的《風濕病治療研究（ArthritisCareResearch）》雜誌封面。

　　他們分門別類，對僅有皮損沒有間質性肺炎的患者僅僅給予口服沙利度胺、外用他克莫司軟膏，對有間質性肺炎而MDA5抗體陰性者加用白芍總苷，而MDA5抗體高滴度陽性者則積極應用大劑量或超大劑量GC聯合環磷醯胺治療，使大多數患者避免了枉用GC，治療有據可依。

　　「天皰瘡」是一器官特異性自身免疫性皮膚黏膜疾病，美國資料顯示死亡率為24%，死亡原因主要為長期大劑量使用GC引起的併發症。瑞金醫院皮膚科自2000年以來未有1例死亡，未有1例發生威脅生命的感染。

　　在採訪中，鄭捷接到傳染科病房的電話：一個天皰瘡患者發生黴菌性腦炎，請求會診。鄭捷非常驚訝，瑞金醫院何來「霉腦」？他即刻派人會診，原來是一個在外院接受大劑量GC治療5月余的患者一周前曾來瑞金皮膚科門診就診過。

　　如何降低死亡率、減少併發症，以最適合於患者的劑量治療？鄭捷指導潘萌主任醫師、許人超住院醫師經過多年摸索，參考國外資料，在國內首次將患者血清中的天皰瘡抗體分為兩種亞型：一種是IgG4型，另一是IgG1型，前者是致病性抗體，只要這種抗體在血清中存在，結合臨床癥狀需要給予較高劑量、較長時間的GC治療；後者是非致病性抗體，無論其水平多高都不需要去關注，只需較小劑量GC就能控制病情。

　　「類天皰瘡」是一好發於老年人的自身免疫性皮膚病，傳統的治療方法是初期靜脈滴注大劑量GC，癥狀控制後口服GC維持。由於患者高齡，往往不能耐受大劑量GC，在皮膚癥狀尚未完全控制前即出現嚴重的感染或心、腦血管併發症。

　　2003年，法國醫生在「新英格蘭醫學雜誌」發表了外用強效GC軟膏治療類天皰瘡的論文，鄭捷還去巴黎實地考察，率先使用「鹵米鬆軟膏」外用治療，並制定了藥膏塗抹的技術規範。經過實踐後，他觀察到3/4的患者經過約一個月的治療得到理想恢復，但還有1/4經過長達3個月的治療不見好轉。

　　為了這1/4患者，鄭捷與潘萌主任醫師、徐牧遲住院醫師進行了多年研究，在國內首先建立了IgE型抗類天皰瘡抗體的檢測方法，總結出「類天皰瘡治療抵抗因素」：低齡（＜70歲）、高嗜酸性粒細胞血症、高IgE血症、高IgE型抗類天皰瘡抗體水平、低蛋白血症。對有以上五個「抵抗因素」的患者在治療初始除了外用鹵米松乳膏外同時口服2-3片潑尼松，既能縮短病程，又能減少以往大劑量GC治療引起的併發症，顯著降低了死亡率。

「系統性紅斑狼瘡（SLE）」是自身免疫病的原型，可累及身體任何器官。抗核抗體等自身抗體是診斷SLE的依據，其中的雙鏈DNA抗體被稱為SLE的「標記性抗體」，該抗體陽性的大部分患者易發生腎臟病變。因此，許多醫師和患者將此抗體作為治療對象，長期使用GC等免疫抑製劑，但實際上有1/3左右的該抗體陽性者並不出現需要積極治療的腎臟病變。

為此，鄭捷與美國約翰霍普金斯醫學院聯合，將雙鏈DNA抗體分為「高親和力」與「低親和力」兩種，前者與SLE腎臟病變有密切聯繫，而後者並無關聯，僅為患者的「血清學標記」，使臨床治療和預後判斷更具科學性和可操作性。

「非化療」治皮膚病

1990年代初，鄭捷在國內首先提出以「非化療方法」治療皮膚T細胞淋巴瘤，受到多方非議，他被不少同行戲稱為「老中醫」。但這麼多年的實踐證明，通過化療治療的存活率遠遠低於在瑞金皮膚科接受非化療治療的病人。

鄭捷說，「有這麼個例子，兩個患有皮膚T細胞淋巴瘤的患者一個住到血液科，一個住到皮膚科了，一個禮拜後住在血液科接受化療的患者有明顯療效，就勸皮膚科的病友『你還不到血液科化療啊，你看我都好了，你還在這裡跟住院以前一模一樣』，但有些病人就住在皮膚科；過了三個月，血液科的病人又來了，接受第二次化療，去找皮膚科的病友，未見；再過了一兩年，皮膚科的病人又住院了，問起他的病友，已經沒有了。」

「化療治療皮膚T細胞淋巴瘤是三快，『好得快，發得快，死得快』，而非化療方法治療皮膚T細胞淋巴瘤是三慢『好得慢，發得慢，死得慢』，」鄭捷補充道，「我們統計過，皮膚科非化療方法治療皮膚T細胞淋巴瘤的存活率，相對於化療方法高十倍左右。」如今，同行內所有反對聲已煙消雲散，很少有人再會將「化療」作為治療皮膚T細胞淋巴瘤的首選方案。

皮膚科還有許多難治性的炎症性疾病，如銀屑病、濕疹、結節性痒疹、脛前黏液性水腫、口腔與外陰潰瘍及白塞病等都具有難治性、複發性和病程冗長的特點，口服或注射GC及其他免疫抑製劑是目前較為常用的治療手段。

多年來，根據鄭捷提出的「針對皮膚的治療」觀點，經長期努力，終於找到了理論依據。如，導致銀屑病發生的最重要細胞因子——白介素17（IL-17）並非來源於外周血的Th17細胞，而是皮膚真皮層的T細胞，該細胞是皮膚的「原住民」，並非是來自於血液循環細胞。該項研究結果發表於2011年《免疫（Immunity）》雜誌，《自然-免疫學評論（NatureReviewsImmunology）》發表專論，稱為「天然免疫系統的重大發現」。

2003年鄭捷與上海家化合作，研製出「玉澤」皮膚屏障保護劑，用於銀屑病、濕疹、特應性皮炎的輔助治療和預防複發，老年性瘙癢症、魚鱗病的治療；口服沙利度胺、激素霜劑局部封包和大功率UVA1照射治療結節性痒疹；局部注射倍他米松聯合激素霜劑封包和大功率UVA1照射治療脛前黏液性水腫；短期口服沙利度胺、長期白芍總苷維持的方法治療口腔與外陰潰瘍及白塞病。

這些創新療法在國內外的學術會議上交流，在專業雜誌發表，被越來越多臨床醫師採納，使眾多患者避免了不必要的GC系統治療。孕婦能不能用激素葯？ 身體周刊：孕婦能夠用激素類藥物嗎？

　　鄭捷：不要迷信懷孕期間什麼葯都不能用，就什麼葯都不用。激素什麼時候打、什麼時候不能打，也是有講究的。有些激素是能夠通過胎盤，這就會對胎兒產生影響，而有些激素不通過胎盤，是對胎兒沒有影響的。比如胎盤有分解潑尼松的酶，潑尼松藥物不會通過胎盤，對胎兒沒有影響。

　　身體周刊：銀屑病患者在治療中要注意什麼？

　　鄭捷：銀屑病是慢性炎症性複發性皮膚病，多在秋冬季節發病或加重，而長期患病後會無季節規律。這種病有四種類型，最多見的是尋常型。銀屑病發病誘因或加重因素有：皮膚乾燥、搔抓皮膚、感染、受寒、勞累、精神壓力或緊張、外傷及藥物等。預防複發或減輕複發的程度是治療難點和關鍵。

　　數十年來，瑞金醫院皮膚科始終堅持針對皮膚的治療，即間歇性光療、外用藥物和持之以恆的皮膚自我護理，以保護皮膚屏障。部分患者還輔以菌苗治療，以誘導機體對病原體感染的免疫耐受性。這一治療規範與近年來國際上對銀屑病發病機理的新發現不謀而合。

　　按瑞金醫院皮膚科治療尋常型銀屑病的規範，首先強調基礎治療和預防複發。無論在發病還是緩解（皮損消退）期間，患者堅持每日洗浴，盆浴優於淋浴，水溫不宜過高。在氣溫低於30℃時，浴後全身使用「玉澤」身體乳，光療後最好也使用。面部也有銀屑病的患者洗面後使用「玉澤」面部乳。

　　其次，藥物治療，一類是含有糖皮質激素、短期使用的外用藥；一類是不含激素、在病情緩解後仍需繼續使用一段時間以鞏固療效的卡泊三醇等外用藥。初次就診時，醫師會根據病情給予療效不等的激素類霜劑或軟膏如「復方氟尿嘧啶霜」、「復方氯黴素倍他米松霜」等，一般使用1周以上會有顯著好轉，此時可停用或減少次數而改用或聯合使用非激素類外用藥如「卡泊三醇」、「鈣泊三醇」等，對未接受光療的還可使用療效更強的「他克莫司軟膏」等。

　　再者，光療。皮疹分布廣泛的點滴型銀屑病、皮疹累積面積超體表面積10%的尋常型銀屑病、對外用藥物治療抵抗易反覆的，建議患者光療。

　　治療前，患者需要從光療護士處仔細了解光療過程和光療中、光療後的注意事項，如防晒、飲食、服藥情況等，防止不良反應。一旦光療開始，除非出現少見的「光敏性銀屑病」，不建議在常規療程結束前停止治療。常規療程為18-24次，每周不少於2次，以便隨著光照劑量的增加儘快奏效。一旦發生光療後不良反應，及時與光療護士或醫生聯繫。

　　患者還要注意自我保健，特別是保暖、生活規律、避免勞累，保持開朗的心態，細心尋找使疾病加重的個體因素如食物，有的患者在進食狗或羊肉後加重，有的在進食魚、蝦等水產品後加重，有的在飲酒後加重，有的嚴重程度與吸煙有關。患者應當避免可能使疾病加重的個體因素，但不主張「忌口」。如有感染病灶如複發性扁桃體炎、齲齒與齒齦或齒槽感染等，應當及時向皮膚科醫師諮詢，別輕易相信廣告。

　　需要提醒的是，患者出現關節癥狀應儘早就診，因為「銀屑病性關節炎」導致畸形的危害性超過類風濕關節炎和強直性脊柱炎。

　　

　　身體周刊：服用青黴素、解熱鎮痛葯、鎮靜劑、催眠及抗癲癇葯，還有抗痛風葯都容易引起葯疹，生活和護理需要注意什麼？

　　鄭捷：一旦發生葯疹應及時診治，不要拖延。患了葯疹首先應停用一切可疑的致敏藥物，在醫師指導下明確致敏藥物，在病歷卡上註明，避免再次使用。

　　輕型葯疹的治療相對簡單，但對重症多形紅斑型、大皰性表皮壞死松解型、紅皮病或剝脫性皮炎型、藥物誘導的超敏反應綜合征等類型的重型葯疹，以及伴有腹痛或休克的蕁麻疹型葯疹患者，則必須住院治療。

　　對重型葯疹患者，生活中要保持樂觀開朗，積極配合醫護人員的治療和護理。平時多飲水，以利於促進體內藥物的排出，儘早進食，加強營養，可以食用高蛋白飲食，進食困難者多喝新鮮牛奶、新鮮果汁或蔬菜汁。

　　有口腔、會陰糜爛時，患者應保持口腔及會陰清潔；有眼部糜爛者，應儘力睜眼，每天塗抹眼藥膏兩次以上。一旦能坐起時，患者應多取坐位，儘早適當下地活動，減少多種併發症發生。顧不上保養 心態年輕就好 58歲的鄭捷，圓臉戴眼鏡，有著上海人的親切和幽默，也具有韌性和堅持。一位患者在網站上用「和藹」一詞評論鄭捷，「他對病人態度極和藹，值得我們敬重。」的確，他就是這麼一位說話直爽可愛的教授。

　　鄭捷說，他這一輩子就幹了兩件事，一是將瑞金醫院皮膚科這個原本比較弱小的學科變成現在的全國臨床重點專科，在國際大牌雜誌上發文章，一輩子搞這個科室，做研究；二是盡孝，讓父母安享天年。

　　至於自己的身體，鄭捷笑言，太忙了，也顧不上保養。走進他的辦公室，第一眼就可以看到辦公桌上放著煙灰缸，裡面留著幾根燃盡的煙屁股。

　　作為皮膚科醫生，鄭捷說，他深知抽煙絕對會引起皮膚老化和引發多種疾病。但是，吸煙也是工作逼出來的，沒有辦法。

　　鄭捷是從碩士研究生二年級時開始抽煙的，為的是能有更多時間多看一點書，他說中國的科學家在實驗室里花的時間還是太少，而他想做的就是多做一些科研。

　　雖然不保養，鄭捷看上去仍然有著和年齡不相符的年輕，用他的話說，就是心態比較年輕，喜歡和年輕醫師、年輕學生在一起，從他們身上獲取知識和保持朝氣。
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