房顫伴CKD 2-4期：抗凝治療

慢性腎臟病（CKD）患者的房顫（AF）事件增加，而且隨著估計腎小球濾過率（eGFR）逐漸惡化的幅度而增加。除此之外，在CKD患者中，房顫的出現意味著卒中或系統性栓塞的風險增加。儘管有多項研究比較了多種新型口服抗凝葯（NOAC）與華法林對非瓣膜性房顫的血栓栓塞預防作用，但無隨機對照試驗專門評估CKD患者抗凝治療的風險和獲益。幸運的是，有關NOAC的試驗納入了CKD中期/3期的患者。這些有關NOAC的隨機試驗在CKD 2期患者有廣泛的代表性，通常推薦不需要劑量調整。由於多數NOAC大部分均經過腎臟清除，納入CKD 3-5期患者的主要隨機臨床試驗（RCT）應仔細研究與劑量有關的細微差別。需要記住的是，CKD分期不是一成不變的，任何CKD2期患者在服用任何劑量的NOAC時應嚴密監測。

1、CKD 3期

有相當多的證據可用於指導CKD 3期患者使用華法林，權衡獲益和風險。在SPAF III試驗中，與阿司匹林或小劑量華法林相比，調整後的華法林劑量使CKD 3期患者系統性栓塞的風險降低了76%。來自大型註冊研究的數據也顯示華法林使用與栓塞減少有關。CKD 3期患者約佔主要NOAC試驗研究（非劣效性設計）人群的15-30%，可以從預先設定的事後分析中合理推斷。儘管這些試驗排除了估計肌酐清除率（eCrCl）＜25-30 ml/min（CKD 3期）的患者，但其它RCT中仍有超過15000例的CKD 3期患者參與（表1）。

表1 評估合併CKD 3期房顫患者的隨機試驗

註：CKD=慢性腎臟病；eCrCl=估計肌酐清除率；eGFR=估計腎小球濾過率

* 根據CKD-EPI方程

eCrCl根據Cockcroft-Gault公式計算

達比加群是一種口服直接凝血酶抑製劑（80%經腎臟清除），主要的試驗為RE-LY研究。研究發現，每日2次150mg達比加群可明顯減少CKD 3期患者的缺血性卒中或栓塞，而出血率卻與華法林相似。近期的一項亞組分析在3374例eGFR＜50 mL/min（CKD-EPI方程）患者中專門評估了腎功能與轉歸之間的關係，在兩個劑量組（150 mg或110 mg，每日2次）和華法林組中，卒中/栓塞、全因死亡和大出血的發生率明顯高於eGFR＞80 mL/min組的患者。然而，研究者認為兩種劑量達比加群在所有eGFR組患者中的凈效果相當（包括CKD 3期患者）。

利伐沙班是一種口服Xa因子抑製劑（35%經腎臟清除），主要的試驗為ROCKET-AF研究。該研究中有2950例（21%）CKD 3期患者參與，服用較低劑量的利伐沙班（15mg，每日一次）。對CKD 3期患者的事後分析顯示，利伐沙班組和華法林組缺血性卒中或栓塞的發生率和安全性終點相似，但利伐沙班組致命性出血的發生率較低。

阿哌沙班是一種口服Xa因子抑製劑（25%經腎臟清除），研究的兩項RCT為AVERRHOES研究和ARISTOTLE研究。ARISTOTLE研究的亞組分析評估了阿哌沙班和華法林對3017例（15%）eGFR 25-50 mL/min/1.73 m2患者轉歸的影響，其中733例（24.3%）患者符合阿哌沙班減少劑量的標準（2.5mg，每日2次）。研究者認為，阿哌沙班的有效性（降低卒中或栓塞）在所有eGFR類別的患者中相似。但在eGFR＜50 ml/min的患者中，與eGFR值較高的患者相比，阿哌沙班與大出血的最大相對降低有關。有趣的是，AVERRHOES研究的亞組分析顯示，在CKD 3期患者中，阿哌沙班的大出血率與阿司匹林相似。

依度沙班是一種口服Xa因子抑製劑（50%經腎臟清除），主要的試驗為ENGAGE AF-TIMI 48）研究，該葯最近獲得FDA的批准。各組（依度沙班60mg、30mg、華法林）患者中eCrCl＜50 ml/min的患者約佔19%。根據FDA諮詢委員會發布的亞組分析顯示，在輕中度腎功能不全的患者中，高劑量依度沙班組卒中或系統性栓塞的事件率明顯低於華法林組，且出血風險明顯降低。在中度腎功能不全的患者中（eCrCl 15-50 mL/min），推薦依度沙班的劑量減至30mg每日一次。過去幾年來，有許多Meta分析評估了這部分患者中NOAC與維生素K拮抗劑（VKA）的區別。儘管Meta分析的結論不完全一致，但很明顯的是，在晚期CKD患者中，NOAC與VKA在卒中或血栓栓塞的風險方面無明顯差異。此外，一些Meta分析認為，NOAC的出血風險低於VKA，而另一些研究則認為二者的出血風險相當。

2、CKD 4期

對於CKD 4期患者，有關NOAC和華法林的證據均不太充分。所有主要的NOAC試驗只有數百例患者參與，並不足以得出有意義的結論來指導臨床實踐。通過對葯代動力學的外推，FDA支持達比加群（75mg，每日2次口服）用於CKD 4期患者，儘管需要強調的是此種劑量的推薦缺少臨床證據。此外，通過外推法，小劑量利伐沙班（15mg每日1次）和阿哌沙班（2.5mg每日2次）也推薦用於部分晚期CKD患者（表2）。通常情況下，與eGFR較高的患者相比，這類患者的的大出血風險要高得多。（醫脈通編譯自：ACC）

表2 根據CKD分期的抗凝選擇

註：RCT=隨機對照試驗；CrCl=肌酐清除率；BID=每日2次；QD=每日1次

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