腸道微生物對嬰幼兒健康的意義

06-11

遺傳、產前環境、分娩方式塑造了新生兒出生時的菌群特徵，出生後抗生素治療、飲食和環境暴露等進一步影響菌群發展。流行病學研究展數據示了這些影因素與免疫、代謝狀態的明確相關關係。其對於嬰幼兒腸道菌群平衡的影響，可能引發未來的疾病和相關健康風險（如下表）：

一、出生時新生兒的菌群

1. 產前因素

子宮內環境是否有菌？還存在爭議。作者列舉一些支持的有菌例子：有研究者通過培養和非培養的方法在胎盤、羊水、胎膜、臍帶血、胎便組織中均檢測到了微生物，例如腸球菌、鏈球菌、葡萄球菌、丙酸菌、雙歧桿菌和乳酸菌。有研究認為，孕婦的腸道微生物會通過血液轉移至胎兒。同時，胎盤中的微生物丰度很低，且種類都是類似於口腔中的非致命細菌。所以科學家們推測，孕婦口腔中的細菌也會隨著血液循環傳遞至胎兒。

這些研究方法並不能區分遊離的細菌DNA，死亡細菌、活的細菌以及有代謝活性的細菌細胞。並且實驗設計中的對照也並不絕對嚴謹。基於16S rRNA的方法只能說明存在細菌的DNA，對於這種研究低生物量的標本，DNA提取過程中引入的污染直接影響到實驗結果。因此還需進一步更嚴謹的實驗來證明。

2. 分娩方式

分娩過程，新生兒開始接觸外界微生物。不同分娩方式成為影響新生兒菌群建立的首個因素。

孕婦懷孕期間陰道微生物會發生改變，穩定性升高，多樣性降低、主要以乳酸桿菌為主。所以順產的嬰兒，他們的皮膚、腸道、口腔、鼻咽腔會富含乳酸桿菌，與於孕產婦陰道微生物菌相似。相反，剖腹產出生的嬰兒，他們微生物組缺乏乳酸桿菌，更多的是含有普通皮膚、外界環境的相關微生物，例如葡萄球菌、鏈球菌和丙酸桿菌。

儘管兩種出生方式引發的菌群差異會逐漸消失，但是剖腹產帶來的微生物信號會持續至1-2歲。也就是說，剖腹產會延遲特定物種在嬰幼兒腸道中的定植。流行病學數據顯示，剖腹產與一些疾病發生存在相關性，但因果關係並不明確。（編者註：有基於無菌小鼠的研究：出生後的前兩周接觸共生微生物可以激活調節性T細胞-Treg，並對這些共生菌免疫耐受；如果超出這個時期接觸，就起不到同樣的效果。也就是說剛出生的前兩周是共生腸道菌群定植的關鍵窗口期，如果定植延遲或者出現紊亂，即便後續腸道菌群恢復到和其他健康兒童形似的結構，仍然會增加後續罹患疾病的風險-哮喘、過敏等。參考How colonization bymicrobiota in early life shapes the immune system）

二、影響生命早期菌群組成的因素

1. 抗生素

兒童抗生素過度使用一直是個問題。服用抗生素類藥物會干擾體內菌群結構。生命初期過量使用抗生素也會增加患病的風險，例如哮喘、2型糖尿病、炎性腸病（IBD）以及牛奶過敏。

早期抗生素使用與疾病風險之間並不是直接的因果關係。現有的研究表明，相比於未使用抗生素的兒童，嬰幼兒時期接觸抗生素的孩子更容易被感染。抗生素對菌群結構的影響和改變，取決於身體部位、抗生素種類和使用量。這些因素對嬰幼兒發育窗口期身體健康的影響，研究較少。

小鼠模型研究為我們了解菌群如何被抗生素干擾進而引發疾病提供了更多信息。研究發現，早期接觸抗生素會降低小鼠腸道乳桿菌、分節絲狀菌、支原體Allobaculum等腸道有益菌類，從而增加過度肥胖、代謝異常的風險。抗生素會干擾微生物組平衡，包括細菌、病毒和真菌。此外，新生小鼠如果注射抗生素會增加過敏概率。

2. 飲食

嬰兒出生後的營養多吸收自母乳或者奶粉。母乳餵養是為嬰兒提供健康成長和發育所需營養的理想方式。

母乳中富含免疫球蛋白A、乳鐵蛋白、防禦素等有益物質，能夠增強新生兒的免疫力、智力、減少患病率和死亡率等等。同時，堅持母乳餵養的產婦本身患高血壓、高脂血症、心血管疾病以及2型糖尿病的概率也會大大降低。

母乳中的糖蛋白能夠為嬰兒腸道菌提供能源，有著抵禦腸道病原微生物感染、維持腸道生態平衡的雙重作用，有利於嬰幼兒生長發育。此外，母乳中也含有豐富的細菌，例如葡萄球菌、鏈球菌、乳酸菌和雙歧桿菌，是嬰兒腸道菌群的一個重要來源。母乳中的微生物也是隨著哺乳時間發生變化，隨著嬰兒的不同生長階段營養需求發生變化。

隨著年齡增長，3歲的幼兒已經擁有與成人相似的成熟的腸道菌群。

2. 益生菌和膳食補充劑

益生菌(probiotics)是指給予一定數量的、能夠對宿主健康產生有益作用的活的微生物。益生元(prebiotics)是指能夠選擇性地刺激宿主腸道內一種或幾種有益菌的活性或生長繁殖，又不能被宿主消化和吸收的物質。嬰兒的配方奶中添加益生菌/益生元越來越普遍，儘管並沒有有力的數據證實其確實有效。

對於兒科疾病而言，例如過敏、肥胖、胃腸道感染，益生菌起到什麼作用呢？文中並沒有給出一致的建議。這裡小編推薦閱讀：《微生態製劑兒科應用專家共識》

3. 環境因素

不同的生活環境也會影響新生兒微生物的定殖，包括身體接觸的物品、呼吸的空氣。值得注意的是，這些共生微生物同時存在於嬰兒及其母親身上，表明早期接觸特定的菌株會構成長期的寄居關係。

有研究顯示，居住空間大小、家庭兄弟姐妹成員數量都會影響到菌群組成。幼兒時期接觸寵物、農場動物會增加寶寶接觸微生物的機會，微生物多樣性的增加會增強其免疫力。

根據流行病學研究數據，整合各時期影響微生物組的因素：

出生前：孕產婦陰道感染或者牙周炎會導致細菌入侵子宮。母親的腸道和口腔微生物組能夠通過血液傳遞至胎兒；出生時：寶寶的出生方式也會影響其微生物組成；出生後：包括抗生素治療、母乳及輔食、嬰兒基因、接觸環境都會影響嬰幼兒（<>

三、腸道微生物對免疫系統的影響

嬰兒腸道微生物與免疫系統之間的互作平衡是抵抗病原體入侵、阻止炎症發生的關鍵。多篇研究已經證實，患有慢性促炎症的幼兒之後出現肥胖、IBD、牛皮癬的風險會增加。包括派爾集合淋巴結、腸系膜淋巴結在內的二級淋巴結構在出生之前發育形成，而腸道微生物群的定殖是在出生後與免疫系統互作過程中完成的。

嬰兒腸道微生物與免疫系統之間互作關係如下圖：

a.共生細菌和腸道免疫系統互作，促進腸道菌群定植和免疫系統成熟：Peyer』s patch(派爾集合淋巴結)中M細胞通過內吞作用，將腸腔中的抗原和細菌吸入。同時Dendritic cell(DC,樹突狀細胞) 將抗原呈遞給Lamina propria(固有層)plasma cell(漿細胞)，促進T細胞依賴的B細胞成熟，並分泌二聚體免疫球蛋白A至腸腔，從而防止病原體入侵。同時也促進T細胞成熟和分化。

b.動態平衡：共生細菌的MAMPs(微生物相關分子模式)刺激T細胞成熟，分化成調節性T細胞和Th2細胞，併產生調節性細胞因子，如：IL-10（白介素10）和TGF-beta（轉化生長因子），以免對共生細菌產生過度驗證反應等。

c.紊亂狀態：共生細菌減少，病原體增加。腸道上皮細胞感應到病原體的微生物相關分子模式，分泌促炎症因子白介素1，6，18（IL-1，6，18）的分泌，從而促進小營T細胞成熟並分化成CD4+ TH1、TH17細胞，進一步分泌促炎症因子，如IL-17，腫瘤壞死因子（TNF-a），IFN(干擾素)，並引起嗜中性粒細胞的聚集，保護宿主面授病原體感染。派爾集合淋巴結中的B細胞也會成熟，並分泌和自身免疫、過敏相關的IgG。

四、靶向微生物的疾病治療策略

新生兒菌群異常與多種疾病有關聯，例如哮喘、過敏、肥胖等等。如何防治這些疾病？科學家提出，通過飲食、抗生素等干預措施調整微生物群，以實現預防、治療疾病的目標。疾病發展階段不同，應採用不同的微生物治療策略(如下圖)

潛伏期，疾病癥狀不明顯，但是微妙的生理變化已經發生。補充單種有益菌可能是阻止疾病繼續惡化的有效方法；隨著病情發展，體內微生物群失衡，病原體增加，引發炎症反應。黏液層會因為疾病加重而變薄。這一階段多採用飲食干預、抗生素進行治療；疾病後期，致病菌會伺機突破上皮屏障，病情加重。這時候，更強烈的抗生素以及糞便微生物移植有望恢復微生物群平衡。

目前，以微生物群為靶向的治療策略大致分為3類：

1)削減。例如，抗生素不僅用於治療病原體感染，還能有效消減腸道微生物組成。對於小兒炎症性腸病IBD，醫生通常單獨或聯合使用抗生素來治療該病。但長期使用抗生素又會增加幼兒患其他疾病的風險。這是一把雙刃劍，如何把握有效的劑量很重要。

2)調整。利用飲食干預的方法可以扼殺有害的細菌或者促進有益微生物生長，以達到調節菌群的目的。例如，特殊的腸內營養（EEN）則是一個典型，通過專門的液體營養劑取代正常的飲食給患兒服用。EEN是小兒克羅恩氏病的一線治療策略。

3)取代/修復。高度共生的環境可能意味著我們需要更極端的方式去重塑微生物群。糞便微生物移植（FMT）方法則希望通過外源微生物取代原有的微生物群，已在臨床上嘗試治療艱難梭菌感染（CDI）以及潰瘍性結腸炎。

參考文獻

Clemente, J.C., Shen, N.,Tamburini, S., & Wu, H.C. (2016). The microbiome in early life:implications for health outcomes. Nature medicine, 22 7, 713-22.