中藥注射劑廢止還是改良？

中藥注射劑廢止還是改良？　　《科學新聞》 (科學新聞09年第23期)　　「安全、有效、符合倫理道德是相對的，不是絕對的」 ——李連達　　「就目前來說，其弊遠遠大於利」 ——傅得興　　「使用中藥注射劑完全沒有必要」 ——方舟子　　「應該先否掉過低的中藥注射劑標準」 ——袁 鍾　　「即使過敏概率小，也要暫停」 ——張功耀　　記者：田鵬　　2009年1月13日，國家食品藥品監督管理局（以下簡稱葯監局）印發了《中藥注射劑安全性再評價工作方案》。　　此後不久，4月22日，國家藥品不良反應監測中心發布的第二十一期《藥品不良反應信息通報》中就出現了發生嚴重不良反應的中藥注射劑——清開靈注射劑。緊接著，5月21日，在第二十二期《藥品不良反應信息通報》中，發布了另一種存在嚴重不良反應的中藥注射劑——雙黃連注射劑。在這兩種中藥注射劑造成的嚴重不良反應中，都出現了患者搶救無效死亡的悲慘結局。　　而幾個案例僅僅是近些年不斷發生的有關中藥注射劑出現不良反應中很小的一部分。自從 2001年11月以來，國家藥品不良反應監測中心共發布了二十四期《藥品不良反應信息通報》。其中涉及的中藥注射劑有：雙黃連注射劑、清開靈注射劑、參麥注射劑、魚腥草注射液、蓮必治注射液。還有穿琥寧注射劑、葛根素注射劑、莪術油注射液三種來自中藥的單一成分注射劑被報告有嚴重不良反應，但在葯監局的資料庫中這被標為化學藥物。刺五加註射液等多種據文獻報道也存在嚴重不良反應的中藥注射劑並沒有收入通報中。　　面對中藥注射劑的重重安全問題，7月16日，葯監局又發布了《關於做好中藥注射劑安全性再評價工作的通知》，要求「進一步控制中藥注射劑安全風險、做好安全性再評價工作」。此後數月，「再評價」全面啟動。至10月底，新聞報道出「一些大型綜合性醫院已將中藥注射劑清除出藥房」。　　現在，「再評價」還在進行中，但一些學者已在擔心，「再評價」之後重新進入藥房的中藥注射劑，由於其固有的缺陷，將重新惹起諸多的問題。　　緣起：「大躍進」與「地標轉部標」　　中國工程院院士、中國中醫科學院教授李連達介紹說，在「大躍進」時期，提出了「一根針，一把草」的口號，由赤腳醫生來解決農村地區的醫療需求。當時就有生產隊開始製作中藥注射劑。當時的製作方法極其粗劣，將中藥煮成的液體簡單過濾，就注射入人體。而且當時管理混亂，加之政府推動「敢想敢幹」，中藥注射劑達到了一千多種。　　注射劑相對於口服藥物有起效快，作用強的優勢，適合急救。在「大躍進」年代，農村「沒醫沒藥」的情況下，也「起到了一定的作用，但是也出了一些問題」，李連達說，「在60～70年代，一方面由於藥品緊缺；另一方面，就政治角度而言，政府想要有一些有特色的藥品。現有的很多注射劑，都出自那一特殊的年代。」　　《葯政法》頒行之後，對於地方已經批准使用的藥物採取了「地標轉部標」的方式，將地方批准的藥物上升為國家批准的藥物。參與了當時審評的李連達說：「當時制定了要求，地方標準的藥物上升為國家標準的藥物要補做大量的工作，如果不能達到標準就要淘汰。但是當時出了一些問題。所以，地標升部標的注射劑就留有後患。」　　根據李連達的介紹，當時要求補做的工作一是藥物的生產工藝要提高，要求提純，去除雜質；二是質量標準提高，要達到注射劑的要求，要只含有效成分，不含有毒有害物質；三是做藥理實驗證明有效，做大量毒理實驗證明其安全，還要大量臨床觀察，證明在人體上安全有效。　　但根據當時執行的規定，與化學葯標準不同，中藥另有標準。雖然要求的項目有相同之處，但程度不同。例如在純度要求方面，「差別很大」。　　雖然李連達是中藥注射劑堅定的支持者，認為「中藥注射劑是一個進步」，但他也表示，中藥注射劑存在「先天不足」。　　原罪：難以避免的不良反應　　儘管總的應用還是比較少，中藥注射劑還是佔到中藥引起的不良反應中的大多數。原因很簡單，靜脈給葯時，藥物直接進入血液，與口服藥物不同，不經過人體消化吸收的過程——而這一過程本身就是人體的一道防禦機制，也就是醫學上說的「首過效應」。所以注射劑的藥理作用以及不良反應較口服給葯遠為迅速而強烈。　　正因此，直接進入靜脈的藥物，對製劑的質量要求很高。已經公開發表的文獻表明，中藥注射劑，尤其是復方製劑成分複雜難明，提取工藝繁難，很容易混有雜質；在存放過程中，也會因為穩定性問題而造成有害物質累積。中藥注射劑中含有許多大分子物質，經靜脈輸入後，未除盡的半抗原物質有可能與血漿蛋白結合而成為高致敏原，從而導致變態反應。另外，注射劑中含有蛋白、澱粉、鞣質、樹脂、色素、黏液、揮髮油等致敏成分，一旦入血可刺激機體產生抗體或致敏淋巴細胞，當再次接觸該抗原時，就會發生過敏反應。　　與此同時，有些中藥注射劑的有效成分本身就對人體有毒性，易引發過敏反應。如雙黃連注射劑由金銀花、黃芩、連翹三味中藥提取而成。其中的綠原酸已有研究證明其具有較強的致敏性。有效成分的降解產物，也有可能成為致敏原，如魚腥草素製備過程的高溫消毒可以使魚腥草素髮生降解，形成聚合物，而這聚合物是很強的致敏原。　　另外，還有一些中藥注射劑含有其他會引起不良反應的成分。如清開靈注射劑含有水牛角提取物，內含蛋白質，可刺激機體產生相應的抗體，引起過敏反應；丹參類注射劑含丹參酮、酸性成分和鞣質形成結晶體，與血漿蛋白結合形成大分子複合物引起過敏反應。　　中藥注射劑的質量控制中也存在很多缺陷。很多中藥注射液除了有效成分明確的有定性定量檢查外，其他一些成分沒有明確的定性定量指標。生產規格模糊，不同廠家、不同批次的藥品差異巨大。相對於化學葯，安全性檢查也有很多缺失。　　在中藥注射劑造成了嚴重後果之後，中藥無毒副作用或毒副作用小的神話受到了更大衝擊。儘管現下對其進行了「再評價」，但顯然，如果中藥注射劑與生俱來的缺陷不能解決，相信嚴重不良反應仍不可避免。　　李連達：「中藥注射劑比西藥注射劑安全得多！」　　中藥注射劑比西藥注射劑安全得多！現在的中藥注射劑安全性欠缺是「地標升部標」歷史遺留問題。另外，現在看來報道出的不良反應案例多有多方面原因：其一，中藥注射劑得到了推廣，被大量應用，即使出現安全性的概率不變，出現問題的數量也會增加；其二，中藥過去的宣傳失策了，有些人稱「中藥絕對不會出問題」，一旦出現了問題，就驚天動地了；其三，對於藥物不良反應的認識加深了，過去出現藥物不良反應，不會認為是葯的問題，會漏診，誤診。現在只要葯出了問題，立刻就會知道。　　中藥注射劑引發的不良反應可以分為兩大類：藥物本身的問題和用藥不當。　　藥物本身的問題要通過再評價解決，而用藥方面，最嚴重的問題就是把中西藥注射劑一起使用。要防止嚴重不良反應，首先要強調合理用藥，絕對不能把中西藥混合使用，中藥和中藥混合使用也不行！其次，應嚴格控制適用症，控制用藥的劑量、濃度和給葯速度。　　至於中藥注射劑未來的發展方向，首先要評定中藥注射劑有無使用的必要。有些中藥注射劑用於危重患者搶救，而另一些注射劑則用於較輕的病症。對於後者沒必要使用注射劑，口服藥就可以了。在適應症上嚴格篩選，必要的留下，無必要的則淘汰。第二步，根據過去的經驗，觀察有無不良反應。經過篩選，再進入再評價。再評價沒有問題的過關，有問題的解決問題，補充工作，能達到要求的過關，達不到要求就淘汰！最後在臨床用藥中，要嚴格控制不合理用藥。劑量、濃度、速度、尤其是配伍等方面，要將安全性問題控制到最低限度。　　應該提倡在使用中藥注射劑前進行皮試。雖然因為中藥成分複雜，皮試出現假陽性和假陰性的概率都很高，但為了安全起見，還是應該進行皮試，等於加了一道保險。　　對於中藥注射劑安全性涉及的社會倫理問題，從社會倫理和道德來講，既然給病人用藥，就要保證安全有效。這是原則，但從實際出發，全世界任何一種葯都做不到絕對安全，凡是葯都有毒性。藥物的使用應該平衡利害關係，如果好處多於壞處，雖不安全也要用。中藥注射劑用於搶救病人，雖然有風險，但多數病人能獲救，衡量利害，還是要繼續用。所以講安全、有效、符合倫理道德是相對的，不是絕對的。（李連達系中國工程院院士、中國中醫科學院教授）　　傅得興：「該退出市場的就要退出！」　　中藥注射劑出現嚴重不良反應折射出了整個中藥注射劑的一系列問題，而且這些問題已經存在不只一天兩天了。中藥注射劑作為中藥現代化的一種嘗試，有其積極的一面，但更多的卻是它自身存在的一系列問題。就目前來說，其弊遠遠大於利。　　主要是因為當前的科學研究水平還不能從根本上保證中藥注射劑的質量。就目前來說，中國對於中藥注射劑中所含有未知成分的準確分析，尚缺乏相應的技術。將提取的中藥成分不通過腸胃吸收、肝臟代謝而直接注入人體血液中，這將會帶來非常大的安全隱患。　　在20世紀90年代末，我曾花了三年時間，將地方標準再評價，並將其中合格的升為國家標準。許多已經落後多年的中藥注射劑地方標準在此次「再評價」中幾乎是原封不動地升為了國家標準。有些中藥注射劑稍好一些，增加了含量測定的標準，但在安全性檢查上依然存在重大不足。　　放眼世界，尚未見有如中藥注射劑那樣，直接將天然原料葯經過如此簡單工藝製成的且國家批准上市的注射劑；也未見到有效物質含量不低於總固體量70%（靜脈用低於80%）就能認可的注射劑；更未見有十多個由不同天然葯製成、功能主治有別而含量測定指標卻一樣的注射劑。　　2007年12月6日，國家葯監局正式發布了《中藥、天然藥物注射劑基本技術要求》，但說實在的，這個《要求》設立的門檻的確夠高，如果真的嚴格執行的話，相信會有一大部分中藥注射劑因為達不到要求而黯然退出市場。然而很顯然，人們並沒有按「要求」去做。因為這牽扯到方方面面的很多要素。目前，圍繞著中藥注射劑已經形成了一個龐大的產業鏈。　　中藥注射劑是否應該借鑒西藥的質量控制標準，至今仍未能在中醫學界達成共識。而在監管上，國家葯監局同樣面臨著來自歷史、文化、產業發展、民生安全等多方面的壓力。對中藥注射劑進行科學的再評價，嚴格按照相關質量標準對它們進行審查，該退出的就堅決退出，能剩幾種算幾種。要不然，中藥注射劑還不知要繼續帶給人們多少悲劇。（本文傅得興的觀點摘編自《首都醫學》，傅得興系北京醫院藥劑科主任藥師）　　張功耀：「中藥注射劑應該先全部停用，重新研究」　　生命物體存在同化規律，胃有同化的作用，通過胃吃下的葯，如果不能同化，胃就成為一種安全壁壘，可以通過各種方法獲救（如洗胃）。注射劑注射到血液中會出現嚴重不可控情況，產生嚴重後果，所以注射劑一定要更加註重安全。要在動物試驗安全的情況下，徵詢試驗者自願進行人體試驗。如果發現有隱患，應該暫停使用，尋找可控制使用方法，即使過敏概率小，也要暫停。　　中國藥品開發立法落後，很多情況找不到依據。而且中藥的用藥標準非常混亂。許多中藥注射劑用於臨床前未做過動物試驗，也未做過人體試驗。中藥注射劑注入血液後改變了血液的成分，藥物代謝動力學不明，藥物代謝作用不清楚，打進血管就無法出來，易形成沉積，改變血液成分後，後果不明。　　目前的中藥注射劑應該先全部停用，重新研究，用一種對人負責的態度，有了可控制的方法才可使用，即使是小型人體志願者試驗也要有可控的方法。在試驗前，要爭取志願者同意，通過司法鑒定。未做任何試驗就盲目使用本身就是一個錯誤。（張功耀系中南大學教授，主攻科學史、醫學哲學）　　方舟子：「中藥注射劑完全沒有必要」　　中藥完全不適合做成注射劑型，特別是不適合用於靜脈注射。這是因為中藥的成分非常複雜而且不明確，做成注射劑是直接進入到血液中的，就很容易發生不良反應，常見的是中藥中的某些成分刺激身體的免疫系統，出現過敏反應，乃至嚴重的過敏性休克而死亡。　　雖然有嚴重副作用的藥物在必要時是可以使用的，但是目前並沒有哪一種病非要用中藥注射劑進行治療不可，臨床上使用中藥注射劑的病例都是或者有更安全可靠的藥物可以替代，或者是不需要使用藥物可自愈的。因此使用中藥注射劑完全沒有必要。（方舟子系旅美學者、《新語絲》網站創立者）　　袁鍾：「應該先否掉過低的中藥注射劑標準」　　中藥注射劑已經不是中藥，而是屬於植物藥物的一種劑型，是植物藥物的提純物。因此中藥注射劑應該擺脫中醫的理論，被作為植物藥物對待，不應該（在化學藥物之外）有另一套標準，應該按照國家植物藥物的標準來執行。　　植物藥物本身沒有中外的區別。因為中藥注射劑為中國特有，所以在標準上應該更嚴格，這樣才有利於中藥注射劑的發展。嚴於律己，才能更有市場。越要求高，越能將中國的變為世界的。最後，臨床試驗應該根據國家規定來做，沒做過動物實驗不能進入人體試驗。　　現在的問題是，無論國家標準是否過低，達到了國家的標準就合法。邏輯上，應該先攻倒過低的藥物標準。（袁鍾系中國醫學科學院院長助理、協和醫科大學出版社社長）
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