張洪：RECORD2研究解析

2011-08-09 10:44 來源：中國醫學論壇報

張洪教授

張洪，女，主任醫師，北京積水潭醫院矯形骨科主任醫師、北京大學教授，目前為北京醫學會青年委員，亞太地區人工關節學會理事。1982年畢業於北京醫學院醫學專業。分別於1989-1991年在加拿大多倫多大學，1995-1996年在美國路易斯安納州立大學醫學中心進修人工關節專業。2004年榮幸的被選為美國John Insall Traveling Fellow 參觀訪問了美國十餘家著名的人工膝關節手術中心。具有20餘年髖關節、膝關節外科的臨床經驗。擅長複雜的人工全髖關節和全膝關節置換術和翻修術，小切口人工全髖關節和全膝關節置換術。髖臼發育不良的髖臼周圍截骨術和人工關節置換術也是多年來臨床工作的重點。對複雜的骨與關節疾病，股骨頭壞死和先天性關節畸形的診斷具有較高水平。

RECORD（Regulation of Coagulation in Orthopedic Surgery to Prevent Deep Venous Thrombosis and Pulmonary Embolism）是一項在矯形骨科人工髖、膝關節置換術患者中進行的多國參與的隨機、雙盲、雙模擬、對照的Ⅲ期臨床研究，旨在比較口服Xa因子直接抑製劑利伐沙班（Rivaroxaban）和依諾肝素預防術後靜脈血栓栓塞症（VTE）的療效和安全性。該研究由四項臨床試驗組成，在全球範圍內共納入了12734例行髖、膝關節置換術的患者，採用了相同的療效終點和安全性終點。RECORD1和RECORD2是在髖關節置換術患者中進行的試驗：RECORD1中將利伐沙班10 mg，qd，5周與依諾肝素40 mg，qd，5周進行了比較；RECORD 2中將利伐沙班10 mg，qd，5周與依諾肝素40 mg，qd，2周進行了比較。RECORD3和RECORD4是在膝關節置換術患者中進行的試驗：RECORD3中將利伐沙班10 mg，qd，2周與依諾肝素歐洲方案（40 mg，qd，2周）進行了比較；RECORD 4中將利伐沙班10 mg，qd，2周與依諾肝素北美方案（30 mg，bid，2周）進行了比較。在上述四項臨床試驗中，我國參與了RECORD2和RECORD3。我們將邀請專家分期對RECORD1、RECORD2、RECORD3進行詳細解析。本期由北京大學積水潭醫院張洪教授解析RECORD2。我國骨科大手術VTE預防指南出台眾所周知，人工髖、膝關節置換術是成功率極高的治療髖、膝關節晚期病變的手術方法。這種手術能夠最大限度地緩解疼痛，改善關節功能，使患者生活質量顯著提高。然而，在各種手術併發症中， VTE無疑是最嚴重和死亡率最高的併發症。VTE包括深靜脈血栓形成（DVT）和肺栓塞（PE）兩種類型，後者是人工全髖置換術圍手術期死亡的重要原因之一。與VTE相關的危險因素包括高齡，骨盆、髖部和股骨、脛骨骨折，長期卧床，肥胖，既往血栓史以及外科手術等等，這些因素能夠引起患者下肢靜脈損傷、靜脈血流停滯及出現血液高凝狀態。即便患者本身不存在上述危險因素，人工全髖置換術本身引發的血栓風險也很大。國外研究顯示，在人工全髖置換術後，如果在不採取任何預防措施的情況下，DVT發生率為40%～60%，其中下肢近端靜脈DVT發生率為15%～25%，致死性PE發生率為0。5%～2%。美國胸科醫師學會（ACCP）早在1986年就制定了《抗栓與溶栓治療循證指南》，到2008年已完成第8版（ACCP 8）的修訂。二十世紀九十年代是我國現代人工關節起步和發展的時期，由於手術量偏少，人們對VTE的認識不足，當時人工關節手術後並未採取任何預防VTE的措施。直至1999年，呂厚山教授在國內首次報告利用靜脈造影觀察關節置換術後DVT的發生率，發現髖關節置換術後DVT的發生率為40%，膝關節置換術後為53。8%。此外，臨床工作中確實遭遇到因PE死亡的病例，相關臨床研究結果也陸續報道。從此，人工關節置換術圍手術期VTE的預防逐漸受到重視，以藥物預防為主的DVT預防措施得以廣泛採用。2009年6月，中華醫學會骨科學分會發表了《中國骨科大手術靜脈血栓栓塞症預防指南》，為我國骨科大手術圍手術期的VTE預防提供了重要的理論依據。RECORD2研究給我們帶來了什麼利伐沙班的問世目前人工關節置換術圍手術期抗凝藥物主要包括注射給葯的如低分子量肝素、間接Ⅹa因子抑製劑磺達肝癸鈉以及口服給葯的維生素K拮抗劑如華法林等。人工關節置換術後凝血過程持續激活約可達4周，術後VTE危險可持續3個月，推薦術後抗凝時間最短10天，可延長至11～35天，且髖關節置換術比膝關節置換術所需的抗凝時限更長。ACCP 8以1A級證據推薦髖關節置換術後抗凝藥物預防時限延長至35天。由於術後患者住院時間有限，大部分患者在術後5～7天出院回家，通過注射途徑給葯會給患者帶來諸多不便。口服給葯無疑是最佳給葯途徑，但華法林因治療窗窄，藥理學性質不可預測，須頻繁監測和劑量調整以避免療效不足或出血風險增加，此外華法林還與許多食物、藥物之間存在相互作用，使用起來非常不方便。因此，臨床上迫切需要一種有效、安全、無須常規監測凝血功能的口服抗凝藥物。口服Ⅹa因子直接抑製劑利伐沙班的上市填補了這項空白。RECORD2的目的與設計RECORD2旨在比較利伐沙班延長療程方案（31～39天）與依諾肝素短期療程方案（10～14天，隨後使用安慰劑）預防全髖關節置換術後VTE的療效和安全性。年齡大於18歲接受全髖關節置換術並符合該研究標準的患者，在知情同意的條件下，於術前經計算機隨機分為每日1次口服利伐沙班10 mg片劑或皮下注射依諾肝素40 mg。在傷口縫合後6～8小時開始給予利伐沙班，持續31～39天。術前12小時同時開始注射安慰劑。在術前12小時開始給予依諾肝素，並在傷口縫合後6～8小時再次給葯，持續10～14天，同時在傷口縫合後6～8小時開始使用安慰劑片劑，持續31～39天。停葯後次日（術後第32～40天）所有受試者均要接受雙側下肢靜脈造影檢查。患者末次給葯後隨訪30～35天（圖1）。研究的主要療效終點為總VTE（由任何 DVT、非致死性PE和全因死亡構成的複合終點），次要療效終點為重大VTE（由近端DVT、非致死性PE和VTE相關死亡構成的複合終點）和癥狀性VTE。主要安全性終點為大出血事件，次要安全性終點包括治療期間的所有出血事件、治療期間的所有非大出血事件、出血性傷口併發症、肝酶水平和心血管事件。全球範圍內共有2509例患者參與RECORD2研究，其中中國有325例患者參加。這也是我國骨科首次參加國外大規模藥物臨床研究。RECORD2的結果與分析RECORD2研究顯示，與2周依諾肝素相比，5周利伐沙班顯著降低總VTE、重大VTE和癥狀性VTE的發生率，而兩組大出血事件和其他出血事件發生率相當（圖2）。無利伐沙班導致肝臟安全性問題的證據。RECORD2研究表明，接受全髖關節置換術的患者能從延長療程的血栓預防中明顯受益。5周利伐沙班預防全髖關節置換術後VTE的療效顯著優於2周依諾肝素，且並未增加出血風險。除了現有抗凝藥物的臨床使用局限性外，在全髖關節置換術後採取延長療程血栓預防的另一個障礙來自於許多外科醫生所持有的觀點，他們認為全髖關節置換術後大部分VTE是無癥狀的且局限於小腿，因此不會導致PE。RECORD2研究結果挑戰了上述觀點，其結果表明利伐沙班在減少所有DVT的同時，也平行減少了癥狀性VTE的發生。

總結RECORD2研究成果證實，利伐沙班這種新型口服抗凝藥物能夠方便、安全地用於人工全髖關節置換術圍手術期VTE的預防，其控制VTE發生的療效確切。這一新葯的問世解決了骨科大手術圍手術期VTE預防難題，降低了因肺栓塞所致的死亡風險，為患者帶來了福音。

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