【專家共識】惡性胸腔積液診斷與治療

　　惡性胸腔積液（malignant pleural effusion， MPE）是指原發於胸膜的惡性腫瘤或其他部位的惡性腫瘤轉移至胸膜引起的胸腔積液。目前國內外尚缺乏MPE流行病學的調查研究資料，據統計，美國每年MPE的發患者數超過150000人。

　　幾乎所有的惡性腫瘤均可出現MPE。肺癌是最常見的病因，約佔MPE的1/3，乳腺癌次之，淋巴瘤也是導致出現MPE的重要原因，卵巢癌和胃腸道癌出現MPE者也不少見，5%-10%的MPE找不至原發腫瘤病灶。

　　出現MPE表明腫瘤播散或已進展至晚期，患者預期壽命將顯著縮短。MPE從確立診斷開始計算，中位生存期為3-12個月，這與原發腫瘤類型和分期有關。已有證據顯示，肺癌所致MPE患者生存期最短，卵巢癌所致MPE生存期最長，無法找至原發灶的MPE患者生存期介於上述兩者之間。

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　　診斷

　　首先強調，確定MPE診斷的「金標準」是在胸水細胞沉澱中找至惡性細胞，或在胸膜活檢組織中觀察至惡性腫瘤的病理變化。

　　1．臨床表現：臨床表現可作為診斷MPE的重要線索。大部分MPE患者均有臨床癥狀，但約25%的患者也可無癥狀，通過體檢或X線胸片檢查偶然發現MPE。呼吸困難是最常見的癥狀，反映出胸壁順應性下降、同側膈肌活動受限、縱隔移位和肺容積減少。胸痛不常見，是否出現胸痛通常與惡性腫瘤累及壁層胸膜、肋骨及其他肋間組織結構有關。除呼吸系統癥狀外，常伴有體重減輕、乏力、食慾減退等全身癥狀，晚期可出現惡病質。

　　其他臨床癥狀可能與腫瘤類型相關。惡性胸膜間皮瘤患者常可胸痛，多局限在病變部位，一般表現為鈍痛。MPE患者出現咯血高度提示為支氣管源性腫瘤。

　　既往病史亦很重要，如吸煙史、職業暴露史，尤其是石棉或其他致癌物質的接觸史等。MPE的量達至一定程度時，胸部體檢可發現相應的異常體征。

　　2．影像學檢查：大多數MPE患者胸部X線檢查均能觀察到中-大量的胸水，一般500-2 000 ml，其中約10%的患者表現為大量胸水（胸水佔一側胸腔的一半以上），約15%的患者胸水< 500 ml。大量MPE的患者如果縱隔未向對側移位，提示縱隔固定、支氣管主幹被腫瘤堵塞而出現肺不張、或胸膜廣泛浸潤（常見於惡性胸膜間皮瘤）。

　　CT有助於發現惡性腫瘤患者少量MPE，有助於判斷MPE是否伴有縱隔淋巴結轉移，並能對潛在的肺實質病變進行評估。CT發現胸膜斑提示患者曾有石棉暴露史。超聲檢查有助於了解MPE患者的胸膜受累情況，並有助於少量MPE胸腔穿刺術的定位，從而減少胸腔穿刺術的併發症。MRI對MPE的診斷價值有限，但MRI可能有助於評估腫瘤侵襲縱隔或胸壁範圍。初步的研究顯示，氟脫氧葡萄糖正電子發射CT掃描（PET-CT）對MPE具有良好的預測價值，但有待更多的循證醫學證據支持。

　　3．診斷性胸腔穿刺術：進行胸腔穿刺無絕對禁忌證，相對禁忌證包括胸水量過少（單側卧位胸水平面距離胸壁< 1 cm）、出血傾向、正在接受抗凝治療和機械通氣等。胸腔穿刺術不會增加輕中度凝血障礙或血小板減少患者出血的機會。胸腔穿刺術的主要併發症包括胸膜反應、氣胸、出血、感染及脾臟或肝臟的刺傷。

　　考慮MPE時應進行胸水檢查：常規檢測項目包括有核細胞計數和分類、總蛋白、葡萄糖、乳酸脫氫酶、及腫瘤細胞學等。

　　絕大多數MPE為滲出液，細胞分類以淋巴細胞為主；但也有極少數是漏出液。腫瘤旁胸腔積液的原因通常是縱隔淋巴結受累、支氣管阻塞所致的肺膨脹不全或合併非惡性疾病等，其中部分患者合併充血性心力衰竭。在原發病明確的情況下，漏出液不必進行常規細胞學檢查。

　　胸水細胞學是診斷MPE最簡單的方法，其診斷效率與原發性腫瘤的類型及其分化程度有關，波動在62%～90%。多次細胞學檢查可提高陽性率。

　　某些腫瘤標誌物如癌胚抗原、細胞角蛋白片段21-1、糖類抗原（如CA125、CA15-3、CA19-9等）有助於MPE的診斷。這些可溶性指標的敏感度普遍不高，多為40%-60%，但特異度相對較高，可達到80%-90%，因此具有一定的參考價值。聯合檢測多種腫瘤標誌物可提高其診斷效率。

　　其他方法如應用單克隆抗體對腫瘤標誌物進行免疫組化染色及染色體分析等，有助於胸水的鑒別診斷。由於其敏感性和特異性相對較低，因此不能單憑這些方法確診。染色體分析可能有助於淋巴瘤和白血病的診斷，特別是初次細胞學檢查結果為陰性時，可應用流式細胞術檢測DNA非整倍體以協助診斷。

　　4．閉式胸膜活檢術：閉式胸膜活檢術對MPE診斷的敏感度低於細胞學檢查，其診斷率為40%-75%。如果CT發現胸膜異常（如間皮瘤），建議在超聲或CT引導下行經皮閉式胸膜活檢。閉式胸膜活檢的診斷率相對較低的原因與下述因素有關：腫瘤累及胸膜的範圍較小、胸膜活檢未能取至腫瘤部位、操作者經驗不足等。然而有研究顯示，細胞學檢查陰性的MPE患者仍有7%-12%可通過閉式胸膜活檢術確診。

　　閉式胸膜活檢術的禁忌證包括出血傾向、正在接受抗凝治療、胸壁感染及患者不配合等。主要併發症有氣胸、血胸和胸膜反應等。氣胸常常是由於活檢時空氣經穿刺針進入胸腔所致，患者無特別不適，一般無需處理。

　　5．內科胸腔鏡檢查術：內科胸腔鏡檢查術主要用於不明原因滲出性胸腔積液的鑒別診斷；也可通過內科胸腔鏡噴洒滑石粉行胸膜固定術治療MPE。與外科胸腔鏡檢查相比，內科胸腔鏡檢查具有某些優勢，如只需要進行局部麻醉或鎮靜，可對胸壁、膈膜、縱隔、心包膜及肺臟的病灶進行活檢，比外科胸腔鏡檢查創傷性小且價格便宜等。

　　內科胸腔鏡檢查出現假陰性結果的原因包括活檢組織塊太小或未能活檢至病變組織，這主要取決於操作者的經驗。此外，胸腔內出現組織粘連導致胸腔鏡無法至達腫瘤組織部位，也會限制內科胸腔鏡的應用。胸腔鏡可確定肺癌患者的胸水是MPE還是腫瘤旁胸水，從而避免由於腫瘤的分期不確定而進行開胸探查術，或在明確腫瘤旁積液之後有助於針對患者採取更積極的治療手段。

　　由於內科胸腔鏡檢查可獲取更大、更具有代表性的病變組織，因此比閉式胸膜活檢術更利於對胸膜惡性腫瘤做出較早期診斷、組織學分類及臨床分期。另外，胸腔鏡還可發現胸膜肥厚、串珠樣病變、鈣化等異常變化，此時可考慮良性石棉性胸水，並排除間皮瘤或其他惡性疾病。

　　經內科胸腔鏡檢查後，90%以上的胸腔積液將得至明確的病因診斷。極少數患者胸腔鏡檢查後仍難以確診，可考慮行外科活檢術包括外科胸腔鏡術或開胸活檢術。

　　6．外科活檢術：外科活檢術可採用胸腔鏡或開胸兩種方式。外科胸腔鏡活檢術通常要求全身麻醉和雙腔氣管插管，由於術中單側肺通氣，因此外科胸腔鏡的可視範圍比內科胸腔鏡廣闊，可同時進行診斷與治療操作。患者不能耐受單肺通氣是外科胸腔鏡活檢術的禁忌證，此時應考慮開胸活檢術。胸腔有粘連時進行胸腔鏡檢查有一定的風險，操作時應格外注意。術前胸部X線檢查或胸腔超聲檢查發現明顯的胸膜粘連則應行開胸活檢術。

　　7．支氣管鏡檢查術：當懷疑存在肺內佔位、出血、肺膨脹不全、支氣管黏膜病變或大量胸水無縱隔移位時則應行支氣管鏡檢查術。支氣管鏡檢查術也可用於排除胸膜固定術後肺膨脹不全的支氣管管腔阻塞。

　　治療

　　MPE的診斷一旦明確，應儘早考慮姑息治療。對患者的癥狀、一般情況及預期生存時間進行全面評估，然後再制定治療方案。治療的主要目的是減輕呼吸困難癥狀。

　　MPE治療方案的選擇取決於多種因素，包括患者的癥狀和體能狀況、原發腫瘤類型及對全身治療的反應、胸水引流後肺復張程度等。治療方法包括臨床觀察、治療性胸腔穿刺、肋間置管引流及胸膜固定術、門診長期留置胸腔引流管、胸腔鏡、及其他治療等。

　　1、臨床觀察

　　臨床觀察是指針對MPE本身不做任何治療干預，推薦用於原發腫瘤已明確但無癥狀的MPE患者。對有癥狀的MPE患者，需諮詢呼吸科專科醫生的意見，決定是否採取單純的觀察。

　　2、治療性胸腔穿刺術

　　隨著疾病的進展，絕大多數MPE患者至某一階段均會出現癥狀而需進一步治療。尚無證據表明，早期胸腔穿刺術會影響導管引流後胸膜固定術的療效，但反覆胸腔穿刺易導致壁層和臟層胸膜粘連包裹，而影響內科胸腔鏡檢查術的操作視野。

　　胸腔穿刺排液後1個月內MPE複發率較高，因此不推薦用於預期壽命超過1個月的患者。

　　反覆行治療性胸腔穿刺術可暫時緩解呼吸困難，使部分預期生存時間短、體能狀況差的患者避免住院，適用於體質虛弱和終末期患者。小口徑的胸腔引流管因療效明顯、不適感輕微而應用更廣。胸腔穿刺排液量取決於患者的癥狀（咳嗽、胸部不適），第一次穿刺排液量應控制在600 ml內，最多不超過1 000 ml，並注意放液速度不能過快。建議治療性胸腔穿刺術應在超聲定位或引導下進行。

　　穿刺後胸水迅速增多提示需要儘快採取其他治療措施。如果胸腔穿刺後呼吸困難不緩解，則要考慮淋巴管擴散、肺膨脹不全、心功能不全、肺栓塞及腫瘤壓迫或侵襲血管等情況。

　　3、肋間置管引流及胸膜固定術

　　對預期壽命極短的患者一般不推薦反覆行胸腔穿刺術，可於肋間置入小口徑引流管引流胸水，以緩解呼吸困難癥狀。

　　大量MPE的引流量應逐步增加，首次排液不應超過1 L。隨後每隔2 h可引流1 L，引流過程中患者一旦出現胸部不適、持續性咳嗽或血管迷走神經性癥狀應停止引流。復張性肺水腫是一種較少見的嚴重併發症，往往由於肺臟長期受壓，首次引流胸水量過大、過快，或早期過度使用胸腔負壓吸引使萎陷的肺臟快速復張所致。

　　如果肺臟無明顯萎陷，肋間置管引流後應行胸膜固定術以防止MPE複發。胸膜固定的原理是胸膜腔內注入硬化劑引起胸膜瀰漫性炎症反應，及局部凝血系統激活伴纖維蛋白沉積等，從而引起壁層和臟層胸膜粘連，最終導致胸膜腔消失而達至治療MPE的目的。腫瘤廣泛胸膜轉移可使胸膜纖維蛋白溶解活性增加，造成胸膜固定術失敗。單純肋間置管引流術而不實施胸膜固定術的患者MPE複發率高，故應避免單純行肋間置管引流術。

　　胸膜固定術成功的最重要條件為影像學證實臟層和壁層胸膜閉鎖滿意。肺膨脹不全可能與臟層胸膜過厚（肺萎陷所致）、胸膜多發小腔形成、近端大氣道阻塞或持續漏氣有關。臟層和壁層胸膜完全不接觸會造成胸膜固定術失敗，這種情況下推薦留置胸腔引流管。當超過一半以上的壁層、臟層胸膜發生接觸時，可考慮再次胸膜固定術。對有臨床癥狀而胸膜不能閉鎖的患者，留置胸腔引流導管優於反覆胸腔穿刺。

　　（1）肋間引流管的口徑：傳統的方法是使用大口徑（24-32 F）引流管進行肋間置管，理由是其不易被纖維蛋白沉積物堵塞，但迄今無證據支持此觀點。此外，置入大口徑引流管時不適感明顯。近來的RCT研究比較了大口徑和小口徑（10-14 F）引流管控制MPE的療效，結果發現兩者療效相似。經小口徑胸腔穿刺引流管注入常用硬化劑的成功率與大口徑引流管相當，且不適感輕微。推薦在超聲定位引導下置入小口徑肋間引流管行胸水引流和胸膜固定術。

　　（2）鎮痛和術前用藥：胸腔內注射硬化劑可致疼痛，行胸膜固定術前經引流管注射局麻藥可減輕不適感。利多卡因是胸腔注射最常用的局麻藥，其起效迅速，應在注射硬化劑前即時給葯。利多卡因常用劑量為3 mg/kg，一次最大劑量為250 mg。

　　行胸膜固定術前應考慮用藥緩解患者的焦慮情緒及減輕疼痛，恰當的鎮靜水平應該在減輕焦慮的同時保證患者能充分配合醫生。給予鎮靜劑時應對患者行持續的脈搏血氧飽和度監測，並備好心肺復甦搶救設備。

　　（3）硬化劑的選擇：胸腔內注射硬化劑後最常見的不良反應是胸膜炎性胸痛和發熱。理想的硬化劑必須具備以下幾個特徵：分子量大、有化學極性、局部清除率低、全身清除迅速、劑量–反應曲線陡峭、人體可耐受且無或僅有輕微的不良反應等。硬化劑的選擇取決於硬化劑的成功率、可獲取性、安全性、給葯便利性、完全起效所需給葯次數及費用等。

　　多項研究顯示，滑石粉是最有效的胸膜固定硬化劑。相對非均粒滑石粉，均粒滑石粉可減少胸膜固定術所致低氧血症的風險，應當優先選用。注射滑石粉勻漿或噴洒滑石粉粉末控制MPE的療效相當，每次劑量一般為2.5-10 g。遺憾的是，我國目前不生產也不銷售可供用於胸膜固定的醫用滑石粉。

　　博來黴素是另一種可選擇的硬化劑，療效中等，每次劑量一般為45-60 mg。其他可供選擇的硬化劑還有短小棒狀桿菌、多西環素、四環素等，療效不一。

　　胸膜固定術後患者轉動體位與否不影響藥物在胸腔內的分布，且操作耗時較長，給患者帶來不便和不適感，因此無論選擇何種硬化劑，胸腔注射後患者均不需要轉動體位。

　　（4）夾閉和拔除肋間引流管：胸腔內注射硬化劑後可短暫夾閉肋間引流管（1 h），以防藥物迅速流出胸腔。由於尚無研究證實延長引流時間效果更好，且考慮至延長引流時間給患者帶來不適感，推薦注射硬化劑24-48 h內拔除引流管，前提是胸部X線證實肺完全復張且MPE引流量< 150 ml/d。如未達至拔管指征應適當延長引流時間。

　　（5）胸膜固定術失敗：肺萎陷是胸膜固定術失敗的最主要原因。目前尚無可靠的方法來預見胸膜固定術的失敗，亦無研究提示胸膜固定術失敗後下一步應採取何種治療措施。推薦繼續引流胸水，並根據肺復張情況決定是否再次行胸膜固定術或肋間置管引流。

　　（6）肋間引流置管通道處腫瘤細胞種植轉移：對懷疑或已證實為惡性胸膜間皮瘤的患者，應在大口徑胸腔引流管置入處、胸腔鏡檢查操作部位、及外科手術切口處給予預防性放療，目前尚無證據支持胸腔穿刺處或胸膜活檢處需要採取這種治療。

　　對非胸膜間皮瘤所致的MPE，診斷性或治療性胸腔穿刺術、胸膜活檢、肋間置管引流和胸腔鏡操作導致局部腫瘤複發或腫瘤細胞種植並不常見，各種胸腔有創檢查後不推薦行預防性放療。

　　4、門診長期留置胸腔引流管

　　留置胸腔引流管是控制複發性MPE的一種有效方法，尤其對肺萎陷的或希望縮短住院時間的患者。儘管與引流管相連接的一次性真空引流瓶會增加費用，但該治療方法可縮短住院時間，減少住院次數，可能減少治療費用。

　　每隔一段時間將導管與真空引流瓶連接進行引流，可促進肺復張和胸腔閉鎖，大多數引流管短期留置後可拔除。

　　5、胸腔內注射纖維蛋白溶解劑

　　胸腔內注射纖維蛋白溶解劑是通過降解胸膜腔中的纖維蛋白，從而降低胸腔積液的黏稠度，清除胸膜粘連及分隔，避免或減少多房性包裹性胸腔積液形成。與全身用藥不同，胸腔內注射纖維蛋白溶解劑極少出現免疫介導的不良反應或出血傾向等併發症。對多房性MPE、單純引流效果不佳的患者，推薦胸腔內注射纖維蛋白溶解劑如尿激酶、鏈激酶等減輕胸膜粘連、改善MPE引流以緩解呼吸困難癥狀。

　　6、經胸腔鏡治療

　　胸腔鏡術是一項安全、併發症發生率低的操作，在鎮靜或全麻狀態下行胸腔鏡術已廣泛用於MPE的治療。對體能狀況良好的患者，推薦用於可疑MPE的診斷，也推薦用於已確診MPE的患者行胸水引流及胸膜固定術。患者在選擇行胸腔鏡檢查及滑石粉噴洒術時需考慮其有創性。胸腔鏡的明顯優勢在於一次操作中可同時進行診斷、胸水引流和胸膜固定術。

　　對已明確診斷的MPE且胸部影像學提示肺萎陷的患者，行胸腔鏡術獲益相對較少。然而，全麻狀態下經胸腔鏡可直視肺臟再膨脹情況、明確肺臟是否有萎陷，進而指導下一步治療，包括行滑石粉噴洒或置入胸腔引流管。胸腔鏡術便於處理分隔小腔、清除血性胸水的血凝塊、松解胸膜粘連，因此有助於肺復張及滑石粉噴洒後的胸膜固定。

　　胸腔鏡術的圍術期病死率低（< 0.5%）。最常見的併發症為膿胸和繼發於感染或復張性肺水腫的急性呼吸衰竭；分次緩慢引流胸水可預防復張性肺水腫。

　　7、其他治療

　　（1）全身治療：某些腫瘤如小細胞肺癌胸膜轉移所致的MPE可能對化療有較好的反應，如無禁忌證可考慮全身治療，同時聯合胸腔穿刺或胸膜固定術。化療對乳腺癌和淋巴瘤合併的MPE也有較好的療效，對前列腺癌、卵巢癌、甲狀腺癌、胚細胞瘤有關的MPE可能有效。此外，可選擇適合的患者試用靶向治療。

　　（2）外科治療：胸膜切除術是MPE的一種治療手段。開放性胸膜切除術是一種侵入性操作，其併發症包括膿胸、出血、心功能不全、呼吸衰竭；有資料顯示，術中病死率為10%-19%。已有少數研究報道，外科胸腔鏡下胸膜切除術用於胸膜間皮瘤的治療。由於目前循證醫學證據不充分，暫不推薦應用胸膜切除術替代胸膜固定術或留置胸腔導管治療複發性胸水或肺萎陷。

　　與單獨採用胸膜固定術相比，較大的外科手術如壁層胸膜切除術、胸膜剝脫術或胸膜全肺切除術等創傷大、病死率高，目前極少使用。然而，聯合外科手術與滑石粉胸膜固定術和/或胸腹膜分流術可減輕癥狀，可通過外科胸腔鏡小切口開胸進行。

　　（3）胸腔內治療：當惡性腫瘤局限於胸腔內時，胸腔內注射抗腫瘤藥物除了可減少胸水滲出外，還可治療腫瘤本身。為了達至最大的抗瘤活性且全身副作用最小，需要胸腔內注射局部分布濃度高而全身分布濃度低的化療藥物。然而，目前尚無足夠的循證醫學證據支持此種療法。

　　可嘗試將細胞因子直接注入胸腔內治療MPE。既往有學者將IL-2、IFN-β、IFN-γ等直接注入胸腔治療MPE及間皮瘤。國內也有學者嘗試胸腔內注入金黃色葡萄球菌素或香菇多糖等，還有學者試用胸腔局部熱灌注治療MPE。所有這些方法療效不一，均未得到多中心大樣本RCT研究證實，有必要開展嚴格的臨床研究以收集至可靠的證據。

　　專家共識組名單（按姓氏筆畫排序）：

　　萬歡英 （上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院呼吸內科）

　　文富強 （四川大學華西醫院呼吸內科）

　　王長征 （第三軍醫大學新橋醫院呼吸內科）

　　王孟昭 （中國醫學科學院北京協和醫學院北京協和醫院呼吸內科）

　　白沖 （第二軍醫大學長海醫院呼吸內科）

　　白春學 （復旦大學附屬中山醫院呼吸內科）

　　孫永昌 （首都醫科大學附屬北京同仁醫院呼吸與危重症醫學科）

　　何權瀛 （北京大學人民醫院呼吸內科）

　　宋勇 （南京軍區南京總醫院呼吸內科）

　　張予輝 （首都醫科大學附屬北京朝陽醫院呼吸與危重症醫學科 北京市呼吸疾病研究所）

　　張建初 （華中科技大學同濟醫學院附屬協和醫院呼吸內科）

　　李時悅 （廣州醫學院第一附屬醫院 廣州呼吸疾病研究所）

　　李輝 （首都醫科大學附屬北京朝陽醫院胸外科）

　　沈華浩 （浙江大學醫學院附屬第二醫院呼吸內科）

　　陳良安 （解放軍總醫院呼吸內科）

　　周建英 （浙江大學醫學院附屬第一醫院呼吸內科）

　　周新 （上海交通大學附屬第一人民醫院呼吸內科）

　　林江濤 （衛生部中日友好醫院呼吸內科）

　　施煥中 （首都醫科大學附屬北京朝陽醫院呼吸與危重症醫學科 北京市呼吸疾病研究所）

　　胡成平 （中南大學湘雅醫院呼吸內科）

　　康健 (中國醫科大學附屬第一醫院呼吸疾病研究所）

　　童朝暉 （首都醫科大學附屬北京朝陽醫院呼吸與危重症醫學科 北京市呼吸疾病研究所）

　　韓寶惠 （上海交通大學附屬上海市胸科醫院）

　　蔡紹曦 （南方醫科大學南方醫院呼吸內科

　　致謝 ：本專家共識在制定過程中得到廣州醫學院第一附屬醫院、廣州呼吸疾病研究所鍾南山院士，中國醫學科學院中國協和醫科大學北京協和醫院呼吸科朱元珏教授，解放軍總醫院呼吸科劉又寧教授的悉心指導。