癌痛的藥物治療（二）

阿片類止痛藥

1． 開始治療的時間(什麼時候開始用阿片類葯止疼)

輕度疼痛時選擇非阿片類止痛藥；重度疼痛時，應選擇阿片類藥物止痛，並且常常合用非阿片類止痛藥。對於中度疼痛的病人，選擇止痛藥種類則較困難，由於醫生不願對其使用阿片類藥物及用藥劑量不足，以致止痛效果不理想。

非阿片類藥物控制疼痛不滿意時，應該立即改用阿片類止痛藥。兩類藥物的作用機制不同，非阿片類止痛藥有最高限制性用藥劑量。

2． 治療方案及劑量選擇

除少數頻繁出現疼痛的病人外，大多數病人需要按時用止痛藥。根據所選擇藥物的特點及病人疼痛情況，決定用藥間隔長短。經驗表明，按時給葯所需阿片類藥物的總劑量較低，還可以預防劇烈疼痛。如果止痛不滿意而使患者反覆提出繼續用藥或增加劑量時，會影響止痛效果。病人使用阿片類止痛藥的劑量有較大的個體差異，與是否曾用過阿片類葯、有效劑量水平及代謝狀況等有關。根據疼痛程度及用藥後緩解情況調整阿片類藥物。

3． 弱阿片類葯

可待因、羥考酮等弱阿片類藥物常與對乙醯胺基酚或阿司匹林製成復方製劑使用，可有效長期的緩解疼痛。隨著疾病的進展，可改口服更強效作用的阿片類止痛藥。近來有把羥考酮單藥用作強效阿片止痛藥。目前就哌替啶（杜冷丁）達成共識，不再將其用於慢性疼痛的止痛治療。哌替啶最好口服用藥。不能口服時可選用阿片類或非阿片類栓劑及經皮膚給葯、舌下給葯、直腸給葯、皮下給葯。

4． 口服嗎啡

中度和重度癌痛可選擇口服嗎啡即釋劑或緩解劑止痛治療。嗎啡及其他阿片類長效製劑給病人和醫護人員帶來很大便利。嗎啡即釋劑價廉、有效。第一次接受阿片類治療的病人，嗎啡即釋劑首次口服量為10-30mg，每4小時一次。曾用過可待因或羥考酮而改用嗎啡者按表2折算出等效劑量。初始用藥劑量可能不足，需要及時滴定增加用藥劑量，尤其是對於重度疼痛的病人。

如果病人在用止痛藥後仍有明顯疼痛，同時未出現過度鎮靜或昏睡，應增加用藥劑量，可在初始給葯2小時後，增加處方劑量的50％，以後用量即為前一次的150％。藥物達最大效應需要一定的時間，當病人出現嗜睡或昏睡時，應適當減低滴定劑量。無論病人用藥劑量如何(即使病人已增加用藥劑量)，只要用藥間隔時間已超過藥物從胃腸吸收的時間，就可以追加用藥劑量。另一種滴定劑量的方式較簡單，即以50％遞增，用藥間隔時間不變(一般每4小時一次)。每當用藥劑量較高時(如嗎啡，100mg，每4小時一次)，可降低遞增的幅度，如以原劑量的20％-30％ (20-30mg)追加劑量。每次增加用藥劑量後，都應巡視和查體，保證止痛藥安全有效。

1． 長效製劑

當短效嗎啡達到有效止痛作用時，計算24小時所需劑量，以改用長效製劑。同時備用短效嗎啡治療病人的突發性疼痛。臨時給藥劑量較恆定時(如每日3-4次)，應該增加緩釋劑的用藥劑量。用於治療突發性疼痛的短效嗎啡的分次劑量為長效嗎啡24小時用藥總量的15％-25％。如果高於此區限，應該增加長效阿片類的用量。

目前常用的長效製劑有硫酸嗎啡控釋片（美施康定）和羥考酮控釋片（奧施康定），詳細用法和不良反應可參考說明書（藥盒內附有，或從網上檢索）。

2． 阿片類藥物的不良反應

大多數化療藥物出現不良反應的危險性遠遠高於阿片類藥物。對所有病人來說，阿片激動劑量的止痛作用與副作用的發生並不呈正相關。部分患者需要較大劑量藥物才能達到理想的止痛治療效果。用量越大，不良反應（如噁心、嘔吐或鎮靜）的幾率就越高。因此，當病人用某一種阿片激動劑(如嗎啡)出現嚴重毒性反應時，最好更換另一種阿片類藥物(如氫嗎啡酮)。除此之外，對於長期藥物治療的病人、高劑量用藥治療的病人或腎功能不全的病人，可能出現阿片類激動劑藥物的活性代謝產物蓄積，導致中樞神經系統副作用，如過度鎮靜、肌陣攣、精神錯亂，部分病人還可能出現激動性譫妄或癲癇大發作。這些病人可以更換另一種阿片類藥物。

所謂的「阿片類轉換」（opioid swithing）能產生更好的止痛效果且副作用較小。通常情況下，這種轉換是由嗎啡換為更強效阿片製劑，如美沙酮、二氫嗎啡酮、羥考酮或芬太尼。由嗎啡換用二氫嗎啡或羥考酮時，初始劑量應用計算的等效劑量的50％-75％。由嗎啡換用經皮膚用藥的芬太尼時不必減量。

在此強調，熟識阿片類止痛藥不良反應的重要性，有助於預防其發生或一旦發生即能及時治療。大多數病人對阿片類藥物不良反應產生耐受性要比對藥物止痛作用產生耐受性快速得多。

(1)過度鎮靜：大多發生在用阿片類葯治療的初期或明顯增加用藥劑量後。大多數病人會對過度鎮靜迅速產生耐受，常在3-5天內消失，止痛作用不受影響。癌痛病人使用恆量阿片類藥物時，如果發生過度鎮靜，應該懷疑出現阿片活性代謝物（如嗎啡-6-葡萄糖醛酸苷）蓄積，這種情況常發生於高劑量阿片類藥物或腎功不良的病人。由於多數病人病情較重，應鑒別排除高鈣血症等其他能引起鎮靜的病理狀態。過度鎮靜的處理方法有：改用其他阿片類葯(不同種類的阿片類藥物出現過度鎮靜反應的發生率不一樣)或合用苯丙胺衍生物，如哌醋甲酯5mg，口服，每日2次 (最後一次用藥不晚於下午3時，以避免出現失眠)。

(2)噁心和嘔吐：多發生於用藥初期或增加劑量時。建議預防性使用止吐葯，大多數病人的噁心癥狀會在此後消失。噁心是中樞性的，可被抗多巴胺製劑，如甲氧氯普胺lOmg，口服，每日4次有效控制。地塞米松2-4mg，口服，每日4次，也能用於抗嘔吐。地塞米松有類似甲氧氯普胺的作用，但是連續用藥1-2周以上會出現明顯副反應。噁心可能是多因素所致，嚴重便秘、腫瘤引起的衰竭、胃炎、顱內壓升高、阿片類藥物的代謝產物蓄積等因素都可以引起。

(3)便秘：最常見的副反應。一旦開始使用阿片類藥物，就應該給予通便措施。阿片類藥物作用於胃腸道和脊髓，引起腸分泌液減少及腸蠕動減緩。人體對阿片類藥物的過度鎮靜和噁心會在短時間內產生耐受，但當慢性疼痛使用阿片類藥物時，便秘癥狀會持續存在，注意保持規律排便並使用刺激腸蠕動及軟化大便的藥物，以防治便秘。

(4)呼吸抑制：阿片類止痛藥最嚴重的副反應，嚴重者可能導致窒息。在人類，阿片類藥物過量中毒引起的死亡幾乎都是歸咎於嚴重的呼吸抑制。嗎啡樣激動劑在嗎啡等效劑量下也會產生同樣的呼吸抑制。呼吸抑制常發生於初次、快捷給予阿片類藥物的病人，常伴有中樞神經系統抑制的其他癥狀，包括過度鎮靜和昏迷。反覆用阿片類葯後，可迅速產生藥物耐受性。因此慢性癌痛用阿片類止痛藥治療不會有出現呼吸抑制的危險。一旦發生呼吸抑制，可以使用阿片類葯特異性拮抗劑納洛酮治療。長期接受阿片類止痛藥治療的病人發生呼吸抑制時，納洛酮以1：10稀釋劑量用藥，仔細滴定用量，防止在糾正呼吸抑制的同時出現戒斷綜合征。長效止痛藥物，如美沙酮、芬太尼透皮貼劑或嗎啡緩釋劑，可能增加呼吸抑制的危險性。阿片類葯的活性代謝產物蓄積及同時合用其他抑製劑如苯二氮或乙醇也可增加呼吸抑制的風險。雖然呼吸抑制是阿片類止痛藥最嚴重的副作用，但是癌痛病人長期用阿片類葯罕見發生呼吸抑制。

(5)尿瀦留：常發生於老年病人。阿片類藥物通過改變膀胱平滑肌張力，使括約肌張力增加而引起尿瀦留。對於這一暫時性的副反應，可能有必要對病人進行導尿治療。

(6)「新的」不良反應：隨著阿片類藥物用藥劑量的增加和用藥時間的延長而出現。以下不良反應只有在晚期癌症病人接受高劑量阿片類葯時才發生。

1)認知障礙：在初用阿片類葯或突然增加用藥劑量時，病人可能出現短暫性注意力減退及精神運動功能減退癥狀，阿片類誘發的認知障礙在部分病人可能是永久性的。給予苯丙胺衍生物（如哌醋甲酯），可逆轉某些認知功能。

2)對中樞神經系統的其他影響：長期接受大劑量阿片類藥物治療的病人，可能出現幻覺、肌陣攣、癲癇大發作甚至痛覺過敏癥狀，可能因阿片類藥物的活性代謝物蓄積所致。腎功能改善或換用另一種阿片類藥物可能改善癥狀。低劑量氟哌啶醇0.5-2mg，每日2次可改善幻覺癥狀。肌陣攣可用氯硝西泮治療，氯硝安定初始用量0.5mg，口服，每日2次，然後每3天滴定一次劑量，日最高用藥劑量限制在20mg內。

3)嚴重過度鎮靜及昏迷：長期接受恆定劑量阿片類藥物治療的病人，一旦發生昏迷，應懷疑是否為阿片類葯的活性代謝物蓄積所致。中斷使用阿片類藥物後，病人的癥狀會迅速改善。

4)肺水腫：肺水腫常發生於迅速增加用藥劑量時，一般是嚴重的神經病理性疼痛所致，在急性阿片類葯過量的病人中發生率較低。由於終末期癌症病人大都接受保守治療，肺水腫時有發生。