多黏菌素類藥物療效和安全性研究進展

廣譜抗生素的大量使用導致多葯耐葯菌 (multiple resistant bacteria，MDR) 和泛耐葯菌的產生，特別是銅綠假單胞菌、鮑曼不動桿菌等革蘭陰性桿菌對幾乎所有抗菌藥物耐葯。除 2005 年被美國食品和藥品管理局批准上市的替加環素對 MDR 有效（但是對銅綠假單胞菌無效）以外，沒有更新的治療 MDR 的抗菌藥物上市，多黏菌素類抗菌藥物再次引起關注。

根據 2011 年全國細菌監測網的數據，在非發酵菌中，銅綠假單胞菌對多黏菌素 B 的敏感度為 96.8%；鮑曼不動桿菌對除黏菌素、米諾環素和阿米卡星以外的其他抗菌藥物敏感性低於 50%，泛耐葯菌則只對多黏菌素 B 敏感。

多黏菌素是從多黏芽孢桿菌培養液中獲得的多肽類抗菌素，供藥用者為多黏菌素 B 和 E，於 20 世紀 60 年代開始應用於臨床。上市初期的 20 余年，對該類藥物的研究多集中在體外抗菌活性方面，其間發現了該類藥物潛存的神經毒性和腎毒性。至上世紀末，多黏菌素逐漸被「毒性較低」的氨基糖苷類和其他抗菌藥物替代。

2000 年以後，隨著細菌耐藥性日趨嚴重，多黏菌素再次引起廣泛關注，研究多集中在嚴重感染（銅綠假單胞菌、鮑曼不動桿菌、肺炎克雷伯桿菌）患者和特殊人群用藥、藥物代謝動力學、藥物效應動力學、延緩耐藥性產生以及新型衍生物的開發等。本文就近年來多黏菌素類藥物療效和安全性研究進展進行綜述，以促進臨床合理使用該類藥物。

1 多黏菌素 E

多黏菌素 E 有甲磺酸鹽和硫酸鹽兩種形式。多黏菌素 E 甲磺酸鈉已在歐洲和美國上市，它是前體藥物，本身沒有活性，體內轉化成硫酸多黏菌素 E 後發揮抗菌作用。

Couet 等的健康受試者體內葯代動力學試驗顯示，70% 的多黏菌素 E 甲磺酸鈉以原型從腎臟排出，腎清除率為 103ml/min，接近腎小球清除率；硫酸多黏菌素 E 則主要經過非腎途徑排泄，腎清除率只有 1.9ml/min, 藥物可被腎小管廣泛重吸收。

該研究首次對多黏菌素 E 在健康受試者體內的葯動學特徵進行了概括，為臨床應用提供了參考。另有研究指出，多黏菌素 E 在血液透析患者體內的半衰期較健康人短，血液透析可以有效清除藥物。

Li 等將多黏菌素 E 甲磺酸鈉用於銅綠假單胞菌感染所致肺纖維化急性加重的患者，雖然治療過程中患者耐受性好，但部分患者應用常規劑量不能達到有效殺菌濃度，作者建議應根據患者腎功能實施個體化給葯。Plachouras 等的研究發現，多黏菌素 E 甲磺酸鈉 240 mg、1 次 /8 h 靜脈滴注，初始治療的 12~48 h 未達有效血葯濃度。

Mohamed 等應用多黏菌素 E 甲磺酸鈉 480 mg 靜脈滴注作為負荷劑量治療 MDR 感染的危重患者，維持劑量為 240 mg、1 次 /8 h，此種方案與不予負荷劑量的方案相比，能更快速地清除細菌且未引起腎毒性反應。作者推薦危重感染患者使用 480～720 mg 的負荷劑量。

Dalfino 等的研究也進一步肯定了多黏菌素 E 甲磺酸鈉治療 MDR 感染的療效和安全性，28 例感染革蘭陰性菌的敗血症患者應用多黏菌素 E 甲磺酸鈉，臨床治癒率為 82. 1%，急性腎損傷發生率為 17. 8%，腎功能在停葯 10 d 內恢復，無需替代治療。

Antachopoulos 等的研究表明，多黏菌素 E 甲磺酸鈉也可用於兒童 MDR 感染的治療。2012 年，美國完成了一項多黏菌素 E 甲磺酸鈉用於治療兒童 MDR 感染的安全性評價，92 例患兒中 44 例為囊性纖維化患兒，48 例非囊性纖維化患兒。15 例 (16%) 由於治療無效死亡。耐葯率為 20.5%。

腎毒性發生率為 22%，其中年齡大於 13 歲的兒童發生腎毒性的危險是低齡患兒的 7 倍，腎毒性多發生在給葯後 1 周，其中 1 例患兒因急性腎衰竭接受透析治療，最終所有患兒腎功能恢復正常。4 例患兒出現可逆的神經毒性，表現為感覺異常、劇烈頭痛。

硫酸多黏菌素 E 最常見的不良反應為腎毒性。Collins 等的報道顯示，174 例至少應用過 1 次硫酸多黏菌素 E 的嚴重感染患者（平均年齡 59 歲），48%（84 例）出現腎功能異常，高齡以及聯用其他腎毒性藥物能顯著增加腎功能不全的發生風險。

臨床研究顯示，硫酸多黏菌素 E 的腎毒性與劑量有關，接受大劑量的患者比接受正常劑量或小劑量的患者更容易發生腎毒性 (P=0.019)，而其中接受大劑量的患者多為根據體重給葯的肥胖患者。

一項硫酸多黏菌素 E 導致腎毒性的研究顯示，腎毒性的發生與體重指數 (> 31.5 kg/m2)、糖尿病和年齡等因素相關．出現腎毒性的患者病死率為 40%，未出現腎毒性的患者病死率為 14%, 但差異無統計學意義 (P=0.14)。

硫酸多黏菌素 E 引起的神經毒性也屬於嚴重不良反應，甚至在推薦劑量下也可因神經肌肉障礙引起致命性呼吸暫停。

由於抗氧化劑、自由基清除劑和某些中藥對腎臟有保護作用，國外一些研究者正致力於通過聯合用藥降低多黏菌素類藥物的腎毒性、提高療效、延緩耐葯菌產生，目前這些研究多處於臨床前研究。

動物實驗發現褪黑激素可保護大鼠腎組織，減輕硫酸多黏菌素 E 造成的腎小管損傷。抗壞血酸能夠阻止硫酸多黏菌素 E 誘導的大鼠腎毒性和腎小管上皮細胞凋亡且保護作用呈現劑量依賴性。葡萄籽提取物原花青素可對抗硫酸多黏菌素 E 所致的尿素氮和肌酐升高，通過降低氧化損傷、抑制細胞凋亡進而保護腎臟。

2 多黏菌素 B

多黏菌素 B 只有硫酸鹽形式，目前國內僅有復方多黏菌素 B 的軟膏劑被批准上市。

體外試驗顯示，硫酸多黏菌素 B 對 3 種離體腎細胞的毒性均大於硫酸慶大黴素；體內試驗顯示，硫酸多黏菌素 B 可引起大鼠血肌酐水平升高、急性腎小管壞死和近曲小管損傷，相同的單劑量下，每日給葯 1 次的腎毒性風險大大低於每日給葯 4 次。

Kwa 等的體內研究顯示，硫酸多黏菌素 B 在腎功能不全者與腎功能正常者體內的半衰期沒有顯著差異，因而腎功能不全的患者無需調整給藥劑量。這與早期多黏菌素類藥物的系統評價所得到的結論不同。Azzopar 等的研究也證明持續行血液透析的患者無需下調硫酸多黏菌素 B 的給藥劑量。

3 多黏菌素新型衍生物的研發

多黏菌素分子結構中的 5 個二氨基丁酸陽離子被推測與腎毒性有關。新型衍生物僅含有 3 個陽離子，體外抗菌活性和多黏菌素一致。新型黏菌素的衍生物主要有 NAB741，NAB739 和 NAB7061。

NAB741 缺乏抗菌活性，但與多種抗微生物葯（阿奇黴素、莫匹羅星、夫西地酸、萬古黴素、利福平、克拉黴素等）聯用時，可以降低後者對革蘭陰性菌的最低抑菌濃度 (minimal inhibitory concentration，MIC)。NAB7061 也缺乏直接的抗菌活性，但是可增加目標細菌的敏感性。

而 NAB739 的抗菌活性相對較高，在與多黏菌素 B 的對比性試驗中，NAB739 對於對多黏菌素敏感大腸桿菌的 MIC 與多黏菌素 B 相似，對肺炎克雷伯菌的 MIC 則是多黏菌素 B 的 2 倍。對於對多黏菌素敏感的不動桿菌和銅綠假單胞菌，NAB739 的 MIC90 分別是多黏菌素 B 的 4 和 8 倍。對於對多黏菌素不敏感的菌株，NAB739 的 MIC90 是多黏菌素 B 的 2~4 倍。

新型衍生物與大鼠腎小管刷狀緣細胞的親和力低於多黏菌素 E，使得 NAB741、NAB739 和 NAB7061 腎臟清除率是多黏菌素 E 的 400、50 和 30 倍，提示腎毒性較低。

4 結語

普通人群應用多黏菌素類藥物推薦負荷劑量加維持劑量，以防止劑量不足無法達到理想療效。由於硫酸多黏菌素 E 和硫酸多黏菌素 B 均通過非腎途徑排泄，腎功能不全的患者無需減小給藥劑量；血液透析可以清除藥物。為加強多黏菌素類藥物的安全、合理使用，更深入、大量的葯代動力學和藥效學研究尚待開展。

本文作者：高儒雅 朱孔彩 胡欣 曹國穎

本文來自：《藥物不良反應雜誌》2014 年 10 月第 16 卷第 5 期 P297~299

編輯： yangjie