重症肺部感染初始經驗性抗菌治療策略思考

06-11

重症肺部感染初始經驗性抗菌治療策略思考

2011-03-01 10:07:04 浙江大學醫學院附屬第二醫院呼吸內科(杭州 310009) 王選錠

肺部感染病原體的變遷、複雜的病原體構成以及細菌耐藥性的發展，給臨床抗菌治療方案的選擇帶來極大的挑戰。獲得感染患者準確可靠的病原學檢測結果，是進行有效的目標性抗菌治療的前提，通過對微生物檢測結果的定期統計、反饋病原構成及葯敏試驗結果，可提高臨床抗菌藥物經驗性用藥水平。但由於上呼吸道存在大量定植菌影響呼吸道標本病原學檢測的準確性，病人就診前或住院前抗菌藥物的高使用率，入院後即使做到了有樣必采病原學送檢，也常難以獲得明確的病原學診斷。因此在普遍難以明確病原學診斷情況下，初始經驗性抗菌藥物選擇是否得當將會是影響患者預後的關鍵因素，特別是重症肺部感染，或高危人群的肺部感染，為求「保險」而予以「大萬能」類的多重聯合用藥或予以單一超廣譜抗菌藥物的廣覆蓋就成為目前非常普遍的現象。早期不充足的經驗治療是增加重症感染死亡率的首要原因[1]，因此對於重症感染的初始經驗性抗菌治療，2001年3月在比利時布魯塞爾召開的第21屆急診醫學及加強監護國際研討會上首次提出了抗生素選擇的降階梯治療（de-escalation therapy）的策略，即一旦臨床疑有重症感染，主張在留取病原學標本後立即給予廣譜抗菌藥物經驗治療，保證覆蓋所有可能的病原體，提高治療成功率，待臨床改善、病原學明確後再降階梯改用窄譜抗菌藥物〔2〕。誠然，從理論上說，降階梯治療是合理的，但是在現實的重症感染病人診治中，由於上述原因大多最終難以獲得明確的病原學診斷。因此也就出現了給葯容易停葯難，為求「保險」予廣覆蓋初始抗菌治療但最終無法降階梯,迄今為止即使嚴格設計的降階梯治療研究項目也有遠超半數病例因未能獲得病原學依據而不能實現降階梯[3]，對我院2010年入住ICU的重症肺部感染病例的初步調查顯示，60%以上初始抗菌治療聯合使用超廣譜抗Ｇ-桿菌抗生素和抗G＋抗生素,部分還聯合廣譜抗真菌藥物，而能成功實現降階梯的還不到10%。由此導致有限醫療資源浪費，病人經濟損失，並加劇細菌耐葯發展，由於最終難以獲得明確的病原學診斷，臨床醫生難以積累經驗、提高感染診治水平，廣覆蓋依然。因此，除了少部分就診前未曾使用抗生素，並能獲取合格的病原學標本送檢的患者，重症肺部感染初始經驗性抗生素選擇多數情況下並不適合降階梯治療策略。如何避免「廣覆蓋」，又不降低治療成功率，把握有效治療和過度用藥的平衡，是重症肺部感染初始經驗性抗感染治療的策略。結合筆者多年抗感染經驗，以下幾方面應重點予以關注。一、縮小目標病原體的範圍，是初始經驗性抗生素選擇之關鍵初始經驗性治療抗生素的選擇首先要基於感染源、感染途徑和特殊病原體的危險因素的綜合考慮，並根據當地細菌耐葯情況和病原流行情況作出修正。我們應梳理出該例感染最可能和最重要的病原體，儘可能縮小目標病原體的範圍，並對病原菌量、病原菌致病力及病原體耐葯程度對感染預後的影響作出評估。為此，熟悉相關診治指南是不可少的，如CAP、HAP、COPD診療指南均有詳盡的各類人群肺部感染病原學的循證醫學資料，幫助我們進行病原學分析。口咽部有數百種細菌定植，構成上呼吸道正常菌群。口咽部常駐定植菌中，有不少可引起肺炎的病原菌：肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌、金葡菌和厭氧菌等，但健康人G-桿菌分離率低於5%，住院、老齡、基礎疾病、免疫功能不良、酗酒、營養不良、胃排空遲緩、鼻飼、抗生素使用、制酸葯應用等均可導致G-桿菌定植顯著增加。CAP常繼發於上呼吸道病毒感染導致氣道急性損傷、黏液纖毛清除能力下降時，以上口咽部定植菌，以及非典型病原體、呼吸道病毒為感染主要病原體，國內兩項大規模CAP病原學流調結果也得以證實。綜合臨床因素，結合血常規、CRP及胸部影像學等資料可在數小時內作出病原學的經驗性判斷，以上病原體對抗生素敏感性高，如需抗菌治療不論病情輕重，抗肺炎球菌?－內醯胺類抗生素聯合大環內酯類，或呼吸喹諾酮類抗菌藥物是可靠的選擇。對於老齡、制酸葯應用等CAP患者，須注意口咽部定植G-桿菌、特別是肺炎克雷伯菌感染可能；HAP的常見病原菌也以口咽部定植的G-桿菌為主〔4〕，有報道75% VAP是由先前已定植的口咽部G-腸桿菌科細菌引起；該兩類患者在初始經驗性抗生素選擇中應重點覆蓋產ESBLs腸桿菌科細菌。從感染途徑分析，誤吸是最特殊、最常見的重症肺部感染危險因素。口咽部含有大量定植菌，即使微量誤吸，如果病原體致病力強、侵入下呼吸道病原體不能被下呼吸道黏液纖毛清除系統或免疫系統及時清除，病原體即發生黏附、定植、大量增殖，導致感染。而醉酒、昏迷、中樞神經系統基礎疾患特別是雙側基底神經節梗死、老年性痴獃等易合併吞咽功能障礙的老年患者以及有食道基礎疾患者（如食道失弛緩症、胃食道反流等），吸入性肺炎發病率增加；由於該類病人容易發生胃腸內容物返流直接吸入，菌量大、固體顆粒或酸性物質與細菌同時吸入，常同時存在嚴重的化學性肺炎和細菌性肺炎，細菌以胃腸道定植的腸桿菌科細菌為主，致病力強，感染部位實變而細菌密度高，分泌物引流不暢等因素，影響抗菌治療效果，且較易發生嚴重的膿毒症，病死率高。對於該類重症肺炎的初始經驗性抗生素選擇，及早給予強有效的抗生素是必須的，碳青黴烯類可作為首選，待病情改善、肺復張良好、分泌物引流通暢後可改用頭黴素類或酶抑製劑複合製劑。COPD、結構性肺病等患者下呼吸道可有流感嗜血桿菌、肺炎鏈球菌、卡他莫拉菌、銅綠假單胞菌等慢性定植，在上呼吸道病毒感染或發生口咽部分泌物微量誤吸時，會導致原有慢性定植菌的大量增殖而急性感染，此時抗菌藥物的經驗選擇應結合以往慢性定植菌的培養和葯敏結果。二、病原學評估要以修正因素為補充結構性肺病（如支擴、囊性肺纖維化）、營養不良、長期使用激素、免疫低下等是銅綠假單胞菌感染的危險因素，近期應用抗菌藥物是耐葯肺炎球菌、腸桿菌科細菌及銅綠假單胞菌感染的危險因素，空調房呆留時間過長是軍團菌感染的危險因素，靜脈吸毒、長期血透是繼發性金葡菌肺部感染的危險因素，地方傳染病流行區旅行史是相應病原感染的危險人群，等，初始經驗性抗生素治療選擇應考慮以上病原修正因素。三、何時需要覆蓋葡萄球菌？深部呼吸道分泌物塗片直接鏡檢對經典病原菌的快速初步診斷有很大價值，特別是對已使用過抗菌藥物的病人尤為重要；此外，直接鏡檢對痰液還有鑒別標本質量（痰液或唾液）、判定主要病原菌、幫助正確解讀培養和葯敏結果等作用〔5〕，國際上已列為提高痰液病原學檢測可靠性必做項目。當塗片檢到可疑細菌,可根據其細菌形態、排列和染色性，大致可以初步推定菌屬（或種）。如鏡檢見到中性粒細胞周圍排列成葡萄狀的革蘭陽性球菌時，是初始經驗治療需覆蓋葡萄球菌的重要證據，否則，基本上可排除葡萄球菌感染的可能〔4〕。四、肺部抗感染何時需要覆蓋真菌？肺部感染過度使用抗真菌藥物是非常普遍的現象。嚴重粒細胞缺乏、幹細胞移植、入住ICU、住院時間延長、免疫功能低下、糖尿病、腎功能衰竭、使用廣譜抗生素、長期應用激素、COPD等確實都是侵襲性肺部真菌感染的危險因素，但是「見風就是雨」是錯誤的，有了危險因素不等於就會發生真菌感染，有危險因素也不等於就要預防用藥，我們不應為了「保險」而隨意使用抗真菌藥物。即使痰標本、甚或經氣管插管的深部吸引標本培養或鏡檢有念珠菌的病原學依據，也大多不需針對性抗念珠菌治療，因為已有足夠的屍檢病例資料表明念珠菌肺炎是罕見甚至不存在的〔6,7〕。肺部真菌感染最常見的是麴黴，但只有患者存在以上危險因素之一，並經規範抗菌治療無好轉，且有麴黴肺部感染可疑影像學表現時，才有必要選用針對麴黴的抗真菌治療。當然，特殊情況例外，筆者曾遇一例鹼性污水吸入致重症肺炎、嚴重膿毒症患者，在麴黴肺部感染可疑影像學表現出現前即早期予以伏立康唑治療，一周後獲得麴黴感染的病原學培養證實〔8〕。五、不要過度依賴抗菌藥物影響抗菌療效的因素很多，如引流、營養狀態、藥物組織濃度、導管相關、抗生素相關性腸炎等，即使早期給予「廣覆蓋」，但如果以上影響因素沒得以糾正，再加強抗生素也是徒勞的，成為難治性感染。在肺部感染，最常碰到的是氣道分泌物堵塞或胸水壓迫致肺膨脹不全，分泌物引流不暢等，應及時予以解除病因，不要過度依賴抗菌藥物。此外，被微生物檢驗報告牽著鼻子走導致過度使用抗菌藥物，臨床也十分普遍，尤其在ICU。近年來呼吸道標本培養結果統計排名前幾位的病原菌，大多數綜合性醫院都是鮑曼不動桿菌、銅綠假單胞菌、嗜麥芽窄食單胞菌、洋蔥伯克霍德菌等非發酵菌以及念珠菌，該類菌生命力頑強，耐葯程度高（多為泛耐葯株），易在醫療環境中長駐，很容易通過接觸傳播導致大量繁殖，抗菌藥物的使用不太影響其檢出率。但培養陽性不等於感染，耐藥性越高、致病力越弱，故該類菌通常僅為定植菌污染或感染灶的伴隨菌，不需要目標性抗菌治療，真正的感染病原體由於留取標本前已廣泛使用了抗菌葯，導致不能被檢出。因此，我們強調首次用藥前、改葯前要有樣必采送病原學檢查，但對檢測結果應作出正確解讀，要結合臨床徵象、影像學、實驗室指標等，決定是否要抗菌治療，避免被微生物檢驗報告牽著鼻子走，慎用「大萬能」類的終極處方。六、重症肺部感染初始經驗性抗菌治療步驟重症肺部感染初始經驗性抗菌治療必須保證覆蓋所有可能的病原體是不科學的，只會造成過度使用抗菌藥物，加劇細菌耐藥性的進一步發展。因此第一步，應該通過綜合分析評估最可能、最重要的病原體，在規範採集病原學檢查標本後，針對該一種或幾種感染概率最大的病原體選擇最合適的抗菌治療方案，儘可能選擇相對窄譜、單獨用藥。但要密切追蹤抗感染治療反應，尤其是第2-3天後的治療反應。如抗感染治療無效，要認真分析抗感染失敗的原因，需特別注意初始經驗性抗菌治療方案不能覆蓋或耐葯的小概率病原體可能，但也要檢查是否存在引流不暢、胸水量大壓迫致肺膨脹不全、免疫功能極度低下等，積極尋找MRSA、銅綠假單胞菌、麴黴等特殊病原感染證據，並結合下呼吸道分泌物培養結果調整抗菌治療方案。筆者多年抗感染治療體會，除了大量胃腸內容物返流直接吸入所致重症肺炎並發嚴重膿毒症患者需早期使用超廣譜的碳青黴烯類外，上述診療步驟是實用而有效的的，不但用藥簡單、避免了「廣覆蓋」，而且救治成功率高。參考文獻1. 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稿件來源:中華急診醫學雜誌