心力衰竭的最新臨床進展

心力衰竭(Heart failure, HF)的發病率正逐年上升,已成為世界範圍內的主要公共衛生問題。隨著對心力衰竭的病理生理機制的研究深入, HF的治療從短期的糾正血流動力學治療措施轉為長期的修復性策略,目的是改變衰竭心臟的生物學性質。人們正積極尋找和開發新的藥物以及藥物以外的的其它治療,並試圖通過臨床試驗加以驗證。本文就近年國內外心力衰竭的臨床進展在藥物治療方面和非藥物治療方面以及未來的心衰治療方向進行綜述。 1　心力衰竭的流行病學情況 心力衰竭(Heart failure, HF)是各種心血管疾病發展的最後階段,已成為世界範圍內的主要公共衛生問題。流行病學資料顯示,心衰的患病率高、致殘、死亡率高,醫療費用更高。心力衰竭發病率隨年齡增長而增加。50 歲年齡段心力衰竭的患病率為1%, 80歲年齡段已升至10%;心力衰竭的年發病率在45 - 54歲人群中為0. 2% ,在85 - 94歲年齡段則飆升至4. 0%。近年來,隨著人口老齡化的發展,心力衰竭的發病率呈指數式逐年增高。據2007 年ESC最新統計,在歐洲47個國家近10億人口中,心衰患者約佔總人口的5%。美國心衰患者約500萬,每年新增病例超過50萬。我國調查顯示,如以出現臨床癥狀的心衰統計,其患病率為1. 3% - 1. 8%;如以超聲心動圖指標計算,約3%左右,無癥狀性心衰約佔總數的一半。曾住院治療的心衰患者年均死亡率高達30% - 50%。僅有25%的男患者和38%的女患者生存率達5年。我國心衰患者的住院數量占同期心血管疾病的20%,但死亡數量卻佔40%。心衰的生存率甚至低於許多惡性腫瘤。我國現有心衰患者400萬之多,每年醫療費用近100億元,隨著人口老齡化進程,其發病率和醫療耗資還將繼續飆升。另外,藥物和介入技術的飛速發展挽救了大量急性心肌梗死患者的生命,同時也使眾多潛在的心力衰竭患者應運而生。心力衰竭病因複雜,是一種「異質性(Heterogeneous) 」疾病,是各種心血管疾病發展的終末階段。疾病一旦發展到心力衰竭階段,多種病因和病理生理機制交錯在一起,給疾病的診斷和治療增加了極大難度。 2　藥物治療進展 2. 1　β受體阻滯劑在心力衰竭治療中地位提高　2007年底出台的最新版《中國慢性心衰治療指南》再次將β受體阻滯劑列為I/A類用藥,強調了其在心衰治療中的重要地位。指南指出「迄今為止,已有20多項隨機對照臨床試驗,逾2萬例慢性心衰患者應用β受體阻滯劑治療」,其中3個經典的慢性心力衰竭臨床試驗:MER IT - HF、CIB IS - 2、COPERN I2CUS等,均顯示長期應用β受體阻滯劑治療能改善臨床情況和左室功能,降低死亡率和住院率。死亡率相對危險降低分別為34%、34% 和35%。上述試驗均因死亡率顯著下降而提前結束。β受體阻滯劑治療心衰的獨特之處就是能顯著降低猝死率41% -44%。根據MER IT - HF亞組分析,在NYHA II -III級患者中猝死是心衰患者的主要死因; 分別佔64%和59%。而NYHA IV 級患者中猝死亦佔33%。因此,防止猝死極其重要,而β受體阻滯劑的這種作用,是其他任何心血管藥物都不能與之比擬的。慢性心衰急性加重時,並非應用β受體阻滯劑的指征。但如由心肌缺血或心肌梗死誘發;患者有持續性胸痛且應用嗎啡無效,或有進行性心肌缺血、心動過速,可予靜脈注射美托洛爾,但需謹慎選擇合適病例。 2. 2　合用β受體阻滯劑不需要用至高劑量　新指南明確指出:患者在應用β受體阻滯劑—血管緊張素轉換酶抑製劑(ACE I)前, ACEI並不需要用至高劑量,因為在β受體阻滯劑的臨床試驗中大多數患者並未用高劑量ACEI。應用低或中等劑量ACEI加β受體阻滯劑的患者較之增加ACE I劑量者,對改善癥狀和降低死亡的危險性更為有益。關於ACE I與β受體阻滯劑的應用順序, 指南認為ACEI與β受體阻滯劑孰先孰後並不重要,關鍵是兩葯合用才能發揮最大益處。因而,在應用低或中等劑量ACE I的基礎上,及早加用β受體阻滯劑,既易於使臨床狀況穩定,又能早期發揮β受體阻滯劑降低猝死的作用和兩葯的協同作用。兩葯合用以後,還可根據臨床情況變化,分別調整各自劑量。 2. 3　他汀類顯著改善血脂水平,但終點事件為中性　2007 年血脂領域的另一個憧憬就是對CO2RONA研究的期待。該研究為隨機、雙盲、安慰劑對照研究,共納入5011例,年齡≥60歲,由缺血性病因所致的慢性收縮性心衰患者,隨訪3年。患者左室射血分數≤0. 40 (NYHA Ⅲ和Ⅳ級)或≤0. 35 (NY－HA Ⅱ級) ,隨機接受瑞舒伐他汀10 mg/d或安慰劑治療。主要終點為心血管死亡、非致死性心梗和非致死性卒中。結果顯示,瑞舒伐他汀10 mg/d顯著降低LDL - C,降幅達44% ,同時使HDL - C升高2mg/dl,但令人失望的是,主要終點事件未能象LDL- C一樣得到顯著降低,降幅為8% ( P = 0. 12) 。全因死亡和總體冠脈事件也未能顯著減少。就CORO－NA研究中血脂水平得到顯著改善,但終點事件無顯著獲益這一事實,《新英格蘭醫學雜誌》同期發表評論對該研究進行了深入討論。評論認為, CORO－NA研究得出上述結果可能與入選人群均為老年高危患者,同時這些患者都得到了充分的抗心衰治療有關。另外,他汀對心衰的影響可能有更複雜的機制,這點尚需深入探討。評論還認為,也不能排除這種可能性,即瑞舒伐他汀顯著降低LDL - C和hs -CRP水平,但不能獲得在其他他汀中得到的益處,即不同他汀間存在差異。在更多證據出現之前,還不能確定CORONA研究中他汀用於心衰患者的局限是瑞舒伐他汀藥物本身的問題,還是他汀治療老年高危患者的固有挑戰。 2. 4 　重組B 型鈉尿肽(BNP) 　B 型利鈉肽(BNP)是心室分泌的心臟天然激素,不僅可以促進水、電解質經腎的排泄,而且還有誘導血管擴張作用。BNP可產生排鈉利尿效應,參與調節水、電解質平衡,減少血漿容量;同時可擴張血管,降低體循環血管阻力。由於BNP是在心室壁壓力增加時直接由心室肌快速分泌, BNP的釋放量似乎與心室容積擴大和壓力超負荷的程度成正比,與心室功能狀態有良好的負相關性,故其血中濃度能直接反映心功能損傷或衰竭的狀態。最近國外研究證實, 血漿BNP水平是評估心力衰竭(HF)患者預後和危險分層的重要標誌物,也是心功能惡化的一個非常有效的檢測指標。該研究提示重組BNP的序貫療法不適合慢性心衰患者,目前僅用於急性失代償性心衰的治療。 2. 5　鈣增敏劑　鈣增敏劑(左西孟旦)通過鈣離子敏感作用、血管擴張作用、抗心肌凋亡作用和心肌保護作用、改善左心室舒張功能作用、降低炎性細胞因子和抗氧化作用等,此外,左西孟旦大劑量應用還具有一定的選擇性磷酸二酯酶III抑製劑作用,從而發揮正性肌力作用。但由於所需劑量遠大於一般應用劑量,故這一作用較少發揮。左西孟旦具有獨特的藥理作用和葯代動力學特點,能夠改善心衰患者的血液動力學參數和臨床狀態。與多巴酚丁胺相比,左西孟旦可能更適用於缺血性心臟病或正在應用β受體阻滯劑的心衰患者。但其能否降低死亡率尚不清。 2. 6　腎素抑製劑　2007年ACC會議報告了口服腎素抑製劑阿利吉侖(Aliskiren)的降壓療效,證實其降壓幅度與ACE I或血管緊張素受體拮抗劑(ARB)相當,並與ACE I或ARB有協同作用,可抑制利尿劑及ACE I誘發的腎素增多。以往小規模臨床試驗證實了靜脈注射腎素抑製劑可改善心衰患者的血液動力學狀態。 2. 7　血管加壓素受體拮抗劑　血管加壓素受體拮抗劑托伐普坦(Tolvap tan)可以選擇性地阻斷腎小管上的精氨酸血管加壓素受體,並具有排水不排鈉的特點。2007年ACC年會上公布了EVEREST研究(血管加壓素受體阻滯劑治療心力衰竭的有效性:Tolvap tan預後研究) 。EVEREST,英文原意為「埃弗勒斯峰」,是英國人最早對珠穆朗瑪峰的別稱。該研究是在20個國家359個中心進行的國際多中心研究,旨在評價口服非肽類血管加壓素V2 - 受體阻滯劑—Tolvap tan治療對急性心力衰竭住院患者的有效性和安全性。結果發現Tolvap tan具有迅速、持續、安全的脫水作用,但Tolvap tan對慢性心力衰竭治療無效,僅急性期治療獲益。 2. 8　腺苷受體拮抗劑　腺苷A1受體阻斷劑能降低心力衰竭患者的腎傳入小動脈壓力,增加尿流量和鈉排泄。它是通過對腎小管部位鈉重吸收的抑制達到利尿作用的。2007年ACC年會兩項隨機、雙盲、安慰劑對照的Ⅱ期臨床研究評價了腺苷A1受體拮抗劑KW3902 的療效。Ⅲ期臨床研究PROTECT正在進行中。 3　其他療法 3. 1　HART研究　心力衰竭患者自我管理訓練獲益有限　HART (Heart Failure Adherence andRetention Trial)研究結果顯示,對心力衰竭患者進行自我管理技能訓練的獲益有限,其獲益並未超過強化患者教育。2007年AHA會議上,芝加哥Rush大學Powell等開展的HART試驗共納入902例輕至中度心力衰竭患者,根據AHA心力衰竭教育建議表提供相應教育,促使實施所推薦的各項措施(包括飲食、烹飪、與醫師交流、體育鍛煉、心力衰竭癥狀和治療以及生活方式改善等方面) ,並使部分患者掌握如何通過5項自我管理訓練來改變生活方式。平均隨訪34個月。18個小組諮詢會進行自我管理技能訓練干預超過1年。隨訪第二年末,與只接受AHA心力衰竭教育者相比,接受該教育+自我管理訓練者的死亡和全因住院轉歸未顯著改善。只有基線時身體機能較差、藥物治療依從性低或低收入者能從自我管理訓練中獲益,死亡和心力衰竭住院減少。 3. 2　幹細胞療法　幹細胞療法採用自體成肌細胞或異體骨髓間質幹細胞經導管或心肌直接注射修復缺血的心肌。BOOST II是一項多中心研究,入選了200例心力衰竭患者,目的是評價幹細胞治療心力衰竭的療效是否與BOOST I治療急性心肌梗死的結果一致。研究負責人來自德國Hannover大學的HelmutDrexler認為: BOOST II試驗回答了幹細胞治療領域的一個關鍵問題,即幹細胞的旁分泌作用比幹細胞增殖產生新的細胞更加重要。幹細胞治療心力衰竭下一步的研究重點是:改良現有的骨髓幹細胞提取和儲備技術以便更好地保留幹細胞的數量和功能,以及優化幹細胞移植途徑。幹細胞治療作為一種極具潛力的細胞修復方式,被認為極有可能是治療心力衰竭的希望所在。當前採用的藥物治療雖然能改善心衰癥狀,延緩死亡,但要使其治癒尚乏良策。 3. 3　QRS波群不寬的心室收縮不同步心力衰竭患者,心室同步化起搏無效　Rethin Qing試驗納入了172 例慢性心力衰竭患者。這些患者心電圖QRS間期< 130 ms,超聲心動圖檢查示有心室收縮機械不同步的證據。研究結果發現,與對照組比較,同步化心室起搏未能顯著改善以VO2 峰值表達的運動能力。治療組可見NYHA癥狀功能改善,但其他臨床指標,包括生活質量評分和6 min步行試驗均無顯著統計學差異。 3. 4　心力衰竭中左心輔助裝置的應用　現在關於心力衰竭治療中應用左心輔助裝置的觀念有重要的轉變,這種裝置先前被認為是一種終末治療或是心臟移植的過渡治療,現在認為它是促進心力衰竭康復的過渡治療。來自倫敦帝國大學Harefied心臟科學中心Emica birks和Magdi Yacoub教授的最近一項研究報道, 70%的安裝心臟輔助裝置的嚴重心力衰竭患者可以通過一種特殊的雞尾酒療法而得到康復。批評家對上述的研究結果表示懷疑,說這些結果看起來太好了而讓人覺得它不是真的。而在另一個將左心輔助裝置作為心力衰竭康復的過渡治療的研究發現,僅有5% - 24%的患者得到康復。很多人認為只有等到在美國進行的另一項採用Hare－fied方法的研究數據出來後才能判斷該研究是否真的像報道的那樣有效。在Harefied研究中, 15例非缺血性心肌病及無活動性心肌炎患者安裝了左心輔助裝置,隨後進行了上述的藥物治療。15名患者中11名成功撤除左心輔助裝置[平均(320 ±186) d ] ,隨後1年及4年無心衰複發率為100%及88. 9%。 此研究的結果好於所有以前的報道,最近的一個研究來自左心輔助裝置工作小組(包括美國的7個中心) ,他們發現,儘管能觀察到細胞學的康復及心臟功能的改善(有34%的患者心功能改善了40% ,並能減少對輔助裝置的依賴) ,但這種改善尚不足以使患者擺脫對輔助裝置的依賴。首席研究者SimonMaybaun解釋說:「這個研究與Harefied研究明顯不同,它僅僅觀察左心輔助裝置對左心功能幫助,未給予任何其它的干預,所以兩者的研究結果是沒有可比性的。 3. 5　基因治療心力衰竭　心力衰竭的病理學和分子生物學機理已得到認識,使得基因治療成為可能,目前認為心衰的實質是心肌細胞基因異常表達,造成心肌細胞膜上受體細胞內信號轉導系統Ca2 +調節及細胞生長和凋亡調控機制等發生一系列改變,從而出現以心肌舒縮功能不全為特徵的臨床綜合征,最終導致心肌儲備力的耗竭。Kaab等運用高密度寡核苷酸探針陣列研究證實,衰竭心臟有288個基因表達異常,故有必要建立心衰的基因庫。當前研究的靶基因主要基質金屬蛋白酶(MMPs) 鈣調蛋白相關基因調節神經體液因素的靶基因。 4　展　望 未來心力衰竭治療藥物的開發途徑和相關的臨床試驗將需要解決一些關鍵性的問題,而這也正是開發新的抗心力衰竭藥物應關注的方面。另外,針對心臟重構的基礎研究日新月異。2007年ESC年會專門開設了MMP研討會,MMPs是一組在心血管生理學和病理中起著重要作用的綜合性肽鏈內切酶。由於其對基質膠原的酶解作用而成為心臟重構的關鍵因子。MMP的功能可以用一定藥理學的製劑進行調節,從而使MMP可能成為是未來藥物研發的一個重要治療靶目標。
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