餐後高血糖在2型糖尿病中的重要地位

當前全球成人糖尿病患病率已達5.7%,每年新增糖尿病患者730萬,面對嚴峻的糖尿病發病形勢,尋找簡單有效的血糖控制方法成為當務之急。為此,諾和諾德公司於2006~2008年間開展了一項全球性研究——IMPROVE國際項目,目的在於為醫生和患者提供簡單、有效的血糖改善方案,以提高糖尿病患者HbA1c達標率。中國、日本、義大利、波蘭、澳大利亞、加拿大等國家參予了該項研究,其中中國是最主要的參加國之一,超過70%的入選患者將來自中國。為讓醫生更好、更準確地掌握患者入選標準、病例報告流程以及嚴重不良反應報告流程,諾和諾德公司於今年8~10月在全國召開的12場研究者會議目前已經全部結束,總計有近2400名中國醫生作為研究者出席了會議。目前患者的入組工作已在全國900餘家醫院全面展開,整個研究預計在明年10月全部結束。IMPROVE研究的結果會為中國糖尿病治療領域提供全新的治療方案並幫助臨床醫生選用正確的胰島素類似物作為胰島素治療的起始。為加強醫生對良好血糖控制重要性的認識,本報特邀請成都軍區總醫院內分泌科程瑩醫生講述餐後高血糖在2型糖尿病中的重要地位。正常人在進餐後血糖濃度迅速上升達到高峰,在健康人群,餐後胰島素的分泌阻止血糖升高到有害的高血糖狀態,餐後2~3小時血糖恢復到大致與空腹血糖水平相當。雖然血糖水平已經恢復,但是碳水化合物在餐後5~6小時內仍然會繼續被吸收。與空腹血糖主要受肝臟胰島素敏感性和肝臟葡萄糖輸出的影響不同,影響餐後血糖的因素有很多,例如早期的胰島素分泌相,胰升糖素的分泌,肌肉、肝臟和脂肪組織胰島素的敏感性,餐前血糖水平,進食的種類和時間,胃腸道的消化吸收功能等。2型糖尿病患者,由於餐後胰島素的分泌發生了損害,胰島素分泌峰值延遲,並且同時伴有胰升糖素不下降,肝糖產生及周圍組織糖利用異常,導致餐後血糖持續升高。2型糖尿病早期以餐後血糖升高為主,餐後血糖是糖尿病診斷更為敏感的血糖診斷指標,以餐後血糖作為診斷依據,可以使更多的糖耐量異常(IGT)和糖尿病患者及時得到診斷。在中國的人群調查中,單純採用空腹血糖會漏診多達60%~75%的IGT和約50%的糖尿病患者,這種情況在老年人中尤其常見。餐後血糖升高是心血管死亡的獨立危險因素目前研究發現,餐後血糖升高是心血管死亡的獨立危險因素。歐洲協作分析(DECODE研究)是一個納入了10項前瞻性歐洲隊列研究的薈萃分析,共包含了25000例患者,平均隨訪8.8年,比較餐後2小時血糖和空腹血糖對死亡率的預測價值。分析結果顯示,餐後2小時血糖可預測心血管死亡率。在校正了其他危險因素後,若以餐後2小時血糖為基礎,則IGT和新診斷糖尿病患者的心血管死亡危險分別升高至1.32和1.40;若以空腹血糖為基礎,則IGT和新診斷糖尿病患者的心血管死亡危險升高不顯著。當餐後血糖>11.1 mmol/L時,若餐後2小時血糖降低 2 mmol/L,可預防28.8%的死亡;當餐後血糖> 7.8 mmol/L時,餐後2小時血糖降低 2 mmol/L可預防20.5%的死亡。在亞洲5大人群中進行的協作分析(DECODA)獲得了相似的結果。赫爾辛基警察研究、Honolulu心臟項目(Honolulu Heart Program)12年隨訪研究以及Balkau等對Whitehall、巴黎前瞻性研究的分析均顯示,OGTT 1h、2h血糖水平較空腹血糖能更好地預測冠心病的發病率,餐後2h血糖與全因死亡率和心血管病死亡率增高有關。目前認為,HbA1c是評價糖尿病患者長期血糖控制情況的理想指標,它能夠反映患者過去6~8周的總體血糖水平,但它並不能夠反映血糖波動的程度和頻率。有研究顯示,頻繁的血糖波動,會造成糖尿病患者的血管內皮和胰島β細胞的損傷。Monnir的研究發現,HbA1c在較低水平時,主要受空腹血糖水平的影響,而在較高的狀態下,餐後血糖發揮了更大的貢獻,因此,2型糖尿病患者,有必要將空腹血糖、餐後血糖和HbA1c都作為治療達標的目標。Inlington糖尿病研究及Hoom研究中,選擇不同的人群作為研究對象,結果發現,負荷後2h血糖對死亡率的預測價值要優於空腹血糖或HbA1c。相似的結果也見於Framingham後代研究,在這項研究中發現,與HbA1c相比,餐後2h血糖是一個更強的預測心血管事件的因子,而空腹血糖與心血管疾病危險性無關。圖1 DIS研究中餐後血糖與心肌梗死和死亡率的關係已有的研究表明,餐後血糖水平與心血管疾病病死率間存在相關性,而干預性研究則能夠證明二者之間的因果關係。在德國16家醫學中心進行的糖尿病干預研究(Diabetes Intervention Study),總共入選了1139 例年齡在30~55歲之間的2型糖尿病患者,平均隨訪了11年,研究結果顯示,空腹血糖控制欠佳並未顯著增加心肌梗死的發生率和病死率,與餐後血糖控制理想組相比,餐後血糖控制不良組心肌梗死病死率顯著增加(圖1)。Chiasson等亦發現,在IGT人群中控制餐後高血糖可減少心肌梗死的發生率。餐後高血糖不僅可以預測心血管疾病的發生、發展,還通過對血管的損傷作用直接參与糖尿病併發症的發生、發展。Kawasaki和Nosadini分別報道,在2型糖尿病中,控制餐後高血糖能減少糖尿病視網膜病變和糖尿病腎病。餐後高血糖損傷血管內皮細胞的機制包括:增加血管內皮細胞的通透性,從而造成間質水腫、基質增多;具有舒血管作用的一氧化氮生成減少,縮血管的內皮素增加,影響血管的舒縮功能;增加血管內皮細胞黏附分子的表達,促進單核細胞黏附於血管壁;增強細胞內氧化應激;促進血凝。餐後高血糖還可使細胞內外產生大量自由基,激活細胞信號轉導系統如蛋白激酶C、絲裂原活化蛋白激酶及核因子-κB等,引起細胞組分改變。所有這些致動脈粥樣硬化因素聯合在一起可能導致了心血管疾病。圖2 餐後高血糖血管損害的細胞內機制由於餐後血糖的重要作用,嚴格控制餐後血糖將更有利於HbA1c的達標;使血管內皮細胞的結構和功能得到更好地保護;降低心血管併發症的死亡率;改善妊娠糖尿病母親及新生兒的預後;及早干預預防IGT,延緩2型糖尿病的發生;降低糖尿病大血管病變和微血管病變的危險。在歐洲糖尿病政策組制定的餐後血糖控制目標中,建議餐後血糖高峰不超過7.5 mmol/L(135 mg/dl)以減少大血管病變的危險,不超過8.9 mmol/L(160 mg/dl)以減少微血管病變的危險。在妊娠糖尿病中,嚴格控制餐後血糖保持HbA1c在理想水平,能夠顯著降低剖腹產、巨大胎兒和新生兒低血糖的發生率。控制餐後高血糖的預防和干預措施主要包括:重視高危人群的篩查;積極開展糖尿病教育;對已經出現IGT或糖尿病的患者,如果餐後血糖升高明顯則進行積極治療。目前,主要以降低餐後高血糖為主的藥物包括:非磺脲類促胰島素分泌劑;α-糖苷酶抑製劑;超短效胰島素類似物;短效胰島素。恢復胰島素早相分泌後可明顯改善餐後血糖研究發現,早相胰島素的分泌不足造成餐後血糖的升高,在糖尿病的早期即已經出現早相胰島素的分泌障礙,恢復早相分泌後可以明顯改善餐後血糖。非磺脲類促胰島素分泌劑的主要作用就是改善早相的胰島素分泌,從而達到降低餐後血糖的目的,目前臨床上應用的藥物主要有瑞格列奈和那格列奈。在一項研究中,比較了分別接受瑞格列奈和格列本脲治療的兩組患者,儘管兩組患者基線時的HbA1c水平和冠心病危險性相當,治療1年後,瑞格列奈組能夠延緩52%糖尿病患者的頸動脈粥樣硬化的進展,而格列本脲組的比例只有18%。Esposito等人也報道,在未進行過治療的2型糖尿病患者中,瑞格列奈與格列本脲相比,在HbA1c水平相似的情況下,前者能夠顯著降低頸動脈IMT的進展。短效胰島素和速效胰島素類似物均需三餐前注射,以控制餐後血糖。由於短效胰島素起效慢,作用時間長,故早期餐後高血糖和下一餐前的低血糖危險性增加;而速效胰島素類似物起效快、達峰快,作用時間短,能夠更好地降低餐後血糖峰值,並且發生低血糖的危險性明顯減少,而其餐前即刻注射的用藥方式也大大提高了患者的依從性。另外,包含了基礎和速效兩種成分的預混雙時相胰島素能夠為患者提供餐時和基礎的胰島素水平,更符合生理的胰島素分泌模式。文獻報道,與預混的人胰島素相比,預混的雙時相胰島素類似物能夠更好地控制餐後血糖,並且發生低血糖和夜間低血糖的危險性較低。與傳統的治療方法(如口服降糖藥物、中長效胰島素皮下注射、預混人胰島素皮下注射)相比,預混的雙時相胰島素類似物注射控制餐後血糖的效果更好,能夠更好地使HbA1c控制達標,並且不增加低血糖的發生。
推薦閱讀：