腸道微生物與神經及精神疾病的研究現狀

　　近幾年來，微生物二代測序技術的飛速發展以及「無菌小鼠」成功地應用於基礎研究中，能夠更精確有效地能夠對實驗樣本中的所有菌群進行無偏倚分析，拓寬了人類對腸道微生物的認識，大量的實驗證實腸道微生物參與代謝綜合征、自身免疫性疾病、情緒認知功能障礙等多種疾病的發病過程。腸道微生態環境的紊亂在神經精神類疾病的發病機制中具有重要的作用，本文就腸道微生物與中樞神經系統疾病以及精神類疾病相關性的研究現狀作一綜述。

1 中樞神經系統自身免疫性疾病與腸道微生物

1.1 多發性硬化多發性硬化（MS）是一種中樞神經系統自身細胞免疫性疾病，免疫細胞攻擊保護神經纖維的髓鞘，最終導致髓鞘脫失、軸索變性，從而引起相應部位神經功能缺損。全世界約2 500萬人患有多發性硬化，發達國家發病率更高。發病原因可能與遺傳有關，但是同卵雙胞胎共患MS的概率僅有30%。因此提示環境因素對MS的發病影響更大。飲食、飲酒、吸煙、維生素D攝取不足均與MS的發病有關，並且這些發病危險因素可以顯著影響腸道微生物的組成。

　　IL-10是由腸道微生態系統產生的神經保護因子。Yokote等發現口服乳酸菌後，小鼠體內產生IL-10的調節性T細胞（Treg）細胞以及TGF-β增多，Th1、Th17細胞減少，自身免疫性腦炎（EAE）小鼠活動性癥狀得以緩解。將乳酒假絲酵母菌植於小鼠腸道內能夠有效地降低自身免疫性腦炎小鼠癥狀的嚴重程度，乳酒念珠菌具有減少腸道中的Th17細胞的數量，減少IL-6等炎性因子的產生。Farrokhi等定植分節絲狀菌在小鼠腸道中，能夠激活Th17細胞的免疫應答，導致EAE的複發。除了調解免疫細胞以及炎症因子外，有研究者發現MS患者血清中Lipid645水平較正常人群顯著降低。Lipid645是擬桿菌合成的可與Toll樣受體結合的小分子脂類物質，參與調解固有免疫系統。大量的研究證實MS患者腸道中擬桿菌丰度減少，因此MS的發生可能與腸道中擬桿菌減少有關，有學者甚至提出腸道中擬桿菌的丰度可作為診斷多發性硬化的「生物標誌物」。由此可見腸道菌群具有調節機體自身免疫平衡的重要作用，改變腸道微生物菌群的某些特定種群後，機體的免疫反應發生相應地改變，不僅參與穩定機體的免疫系統，也會促進脫髓鞘類疾病的發生。

　　腸道菌群通過酵解膳食纖維後產生自身代謝產物如短鏈脂肪酸（SCFAs），這些代謝產物可通過多種廣泛的途徑調節機體的免疫反應。Hsiao等證實SCFAs具有直接抑制NK-κB的產生與活化、維持腸黏膜上皮屏障作用。此外還通過作用於組蛋白去乙醯化以及G蛋白偶聯受體調節交感神經，影響機體免疫代謝及能量平衡。Minton等給予自身免疫性腦炎小鼠富含能夠產生SCFAs的脆弱擬桿菌飲食後則修正了Th1/Th2細胞失衡，緩解自身免疫性腦炎這類自身免疫疾病的癥狀。

　　Rothhammer等給予自身免疫腦炎小鼠缺乏色氨酸的飼料後，加重了小鼠自身免疫腦炎的的癥狀評分；給予富含色氨酸飲食後，此異常現象則可以恢復。色氨酸在腸道微生物分解代謝的作用下，產生多種乙醯-碳氫化合物受體（AHR）拮抗物質。Lee等發現AHR參與小膠質細胞的活化，通過激活炎性因子（NK-κB）以及免疫細胞起到神經毒作用。而治療MS的一線藥物INF-β正是通過抑制AHR通路產生抗炎效應。Cantarel等發現MS患者糞便中柔嫩梭菌、普雷沃菌屬丰度顯著降低；INF-β治療有效的MS患者腸道中普雷沃菌屬丰度有所增加。由此可見，修正腸道菌群的失調有望成為代INF-β成為治療MS的潛在方法。

1.2 視神經脊髓炎譜系疾病視神經脊髓炎譜系疾病（NMO）是一種T細胞依賴的產生針對水通道蛋白（AQP4）抗體的體液免疫反應疾病。Cree等使用16S RNA測序技術對視神經脊髓炎譜系疾病患者、多發性硬化患者、健康人群糞便菌群進行分析，發現視神經脊髓炎譜系疾病及多發性硬化患者糞便中產氣莢膜桿菌（Clostridium perfringens）丰度較健康人群顯著增加。在糾正了飲食等混雜因素後僅發現視神經脊髓炎譜系疾病患者產氣莢膜桿菌的丰度具有差異統計學意義。產氣莢膜桿菌是一種在腸道中廣泛存在的革蘭陽性厭氧細菌。Cree團隊先前還發現產氣莢膜桿菌的三磷酸腺苷結合轉運體通透酶（ABC-TP）207-216序列與AQP-4p63-76結構域中的10個氨基酸序列（p66-75）具有90%的同源性。提示產氣莢膜桿菌可能通過分子模擬機制參與視神經脊髓炎譜系疾病的發生。

2 癲癇與腸道微生物

　　癲癇是一種嚴重的神經系統疾病，全世界的癲癇患者大概有7000萬，並呈逐年增加趨勢，其病因尚未得到充分的認識。

　　大量的研究證實自身免疫性疾病患者具有更高的癲癇易感性。癲癇患病率在正常人群為0.4％，而在自身免疫性疾病患者中則增加至17.5%。Uludag等發現癲癇患者血漿、腦脊液中IL-6、IL-1β、INF-γ等炎性因子水平較健康對照組高，IL-17A與癲癇發病頻率及發病嚴重程度呈正相關性。發展中國家、衛生水平低下的地區癲癇發病率更高，故有學者提出「衛生學假說」即低收入地區缺乏良好的衛生設施，易於暴露於多種外界致病因子，破壞機體共生微生物群的平衡狀態，腸道菌群介導的機體免疫系統發生異常。Telesford等證實類桿菌屬具有調節Th17細胞分化的能力。Th17細胞有助於黏膜表面病原體的清除，Th17細胞群的喪失與慢性炎症以及腸道菌群移位相關。聚焦於腸道菌群與免疫系統相互作用的研究，將為揭示特發性癲癇的病因提供更多的證據。

　　海綿竇血管瘤是常見的繼發性癲癇發病原因，目前尚無較好的治療手段。Tang等證實無菌（GF）小鼠不會形成海綿竇血管瘤，使用抗生素處理腸道菌群後的小鼠海綿竇血管瘤形成的危險性亦明顯降低。上述研究現象提示腸道微生物具有調節腦組織血管發育的能力，生命早期糾正異常的腸道菌群將降低海綿狀血管瘤的發生。

　　迷走神經在介導中樞神經系統（CNS）以及腸神經系統（ENS）信息傳導過程中起重要作用。迷走神經刺激術（VNS）是目前有效治療癲癇的輔助治療，電刺激迷走神經可以顯著降低癲癇的發作頻率，而且對情緒、認知、行為異常均有較好的治療作用。阿姆斯特丹大學科研人員在一項小型臨床試驗中證實植入迷走神經刺激裝置，成功抑制了癲癇患者外周血中IL-6、TNF-α、IL-1β的產生，有效降低了機體的炎症反應。腸道微生物可產生多種神經遞質（如乙醯膽鹼、多巴胺、去甲腎上腺素、γ-氨基丁酸等），因此迷走神經在支配腸道活動的同時也接受著來自腸道菌群產生多種信號物質的調控。γ-氨基丁酸參與結腸蠕動反射。腸道蠕動波、結腸收縮波則與癲癇患者腦電波（3Hz複合波以及25~40Hzβ-γ波）具有相關性。由此可見，腸道微生物可能通過產生各種神經遞質刺激迷走神經，產生了抑制神經元異常過度放電以及降低機體炎症反應的作用。

　　生酮飲食（ketogenic diet）是藥物抵抗性癲癇及人源葡萄糖轉運蛋白（GLUT1）缺乏綜合征的一種較為有效治療方法。飲食成分的改變對腸道微生物有巨大的影響。動物模型中觀察到，高脂飲食降低了腸道中的擬桿菌的數量，增加了腸道中厚壁菌門細菌和變形菌門細菌的數量。厚壁菌門細菌和變形菌門細菌具有合成短鏈脂肪酸的能力，丁酸能夠有效降低機體的免疫炎症反應。在一項為期3個月的前瞻性研究發現生酮飲食使LUT1缺乏綜合征患者糞便中脫磷孤菌屬顯著性增加，而厚壁菌門細菌及變形菌門細菌差異卻無統計學意義。這說明基礎的動物實驗與臨床研究結果之間依然存在著較大的差異。深圳兒童醫院團隊對生酮飲食用於治療藥物難治性癲癇患者治療前後的糞便菌群進行分析後結果顯示：生酮飲食治療1周後變形桿菌丰度顯著下降，擬桿菌、普雷沃菌和雙歧桿菌丰度增加。提示生酮飲食可能是通過糾正有害的腸道微生物的表型起到治療癲癇的作用。

3 神經變性疾病與腸道微生物

　　帕金森病、阿爾茲海默病、肌萎縮側索硬化是常見的中樞神經系統變性疾病，病因不明，且治療方式有限，預後不良。本類疾病最終主要導致特定神經組織丟失。在神經組織中發現蛋白質錯誤摺疊、異常沉積作為診斷變性疾病的金標準。如帕金森病患者基底節區沉積有α-突觸核蛋白（α-Syn）、阿爾茲海默病患者大腦中β-澱粉樣蛋白（Aβ）廣泛沉積、肌萎縮側索硬化患者可有TDP-43蛋白異常沉積。

3.1 帕金森病與腸道微生物帕金森病的基本病理改變為黑質多巴胺能神經元及含色素的神經元大量變形丟失，臨床上以靜止性震顫、肌強直、運動遲緩、姿勢平衡障礙為主要表現。關於帕金森病的發病假說有很多，如殺蟲劑、錳中毒。Ghaisas等給小鼠含錳飲食後，觀察到糞便中丁酸及維生素E的含量減少，膽汁酸的含量增加。膽汁酸可調節腸道菌群的組成，腸道菌群則可調節膽汁酸庫的容量及組成。破壞膽汁酸與菌群之間的平衡會促進炎症反應，影響脂質平衡、碳水化合物的代謝，使細胞線粒體功能障礙，造成氧化應激反應，損傷神經元。

　　帕金森病患者除了運動障礙的臨床癥狀外，還存在嗅覺、睡眠障礙、便秘、視幻覺、精神障礙等非運動障礙性癥狀。有許多患者在出現運動癥狀20年前就已經出現便秘及腹脹等胃腸道癥狀。帕金森病患者有較高的腸易激綜合征的共病率。Houser等調查發現小腸細菌過度生長加重帕金森病患者運動及非運動障礙的癥狀。Ghaisas等報道了1位帕金森病男性患者在接受萬古黴素、甲硝唑等抗生素糾正小腸細菌過度生長後，該患者便秘癥狀不僅得到了緩解，齒輪樣強直、震顫的運動癥狀同樣得到顯著的改善。提示在帕金森病早期病程時腸道就受到廣泛的影響，腸道微生物似乎參與帕金森病的發病過程。

　　為了進一步了解腸道微生物與帕金森病之間的關係，科研人員採集了72位帕金森病患者及相同年齡的健康對照進行糞便二代測序時發現帕金森病患者腸桿菌屬增加、普雷沃菌屬減少。腸桿菌科的相對丰度與帕金森病患者姿勢不穩、步態異常的癥狀嚴重程度呈正相關性。腸桿菌屬的增加使得機體的促胃液素減少，而促胃液素具有調節黑質紋狀體多巴胺能神經元的功能。普雷沃菌屬分解膳食纖維後產生短鏈脂肪酸等抗炎物質有助於維護腸道微環境的穩態，普雷沃菌屬的減少可能與帕金森病患者腸道黏膜屏障損傷相關。將模擬帕金森病的小鼠模型（α突觸核蛋白過表達）置於無菌環境下培養時發現小鼠表現出更少的α-突觸核蛋白相關的運動失調癥狀。Sampson將帕金森病患者的糞便微生物移植到無菌小鼠腸道中，無菌小鼠表現出強直少動的行為學特徵，成功的建立了「人源化」帕金森病模型。上述一系列實驗證實腸道微生物在帕金森病的病情發展以及病理機制中具有關鍵作用。

　　消化道與中樞神經系統還通過迷走神經相互聯繫。早期研究發現食管下段組織內有類似於Lewy小體的超微結構，故有學者提出消化道局部黏膜炎症將促進α-突觸核蛋白（α-Syn）呈「朊蛋白」瀑布式級聯反應錯誤摺疊沉積的假說。給大鼠的腸壁注射α-突觸核蛋白後發現α-突觸核蛋白以5~10 mm/d的速度沿著迷走神經向高級中樞移動，最終在大腦中發現此蛋白。切斷迷走神經後可以顯著降低帕金森病發生的危險性，小鼠表現出更少的與α-突觸核蛋白相關的運動失調癥狀。以上實驗可能提示著腸道中的α-突觸核蛋白可能沿著迷走神經→腦幹下部→全腦這條路線影響帕金森病的癥狀進展過程。

3.2 阿爾茲海默病與腸道微生物阿爾茲海默病是一種常見的嚴重持續的以智能障礙為特徵的疾病。在普遍高糖高脂飲食的西方國家人群中阿爾茲海默病的發病率更高。飲食中飽和脂肪酸攝入過高是其發病的一個重要的危險因素。Morris等給小鼠飲食中添加有ω-3多不飽和脂肪酸（ω-3 PUFAs）後改變了小鼠腸道菌群的組成成分；當限制糖類食物後，小鼠腸道中的乳桿菌屬增加，降低了阿爾茲海默病的發病危險。乳桿菌屬能夠產生γ-氨基丁酸，γ-氨基丁酸具有保護認知功能。由此推測食物中飽和脂肪酸、糖分的攝入可以通過各種途徑改變腸道微生物的組成，減少中樞神經保護性因子的合成，影響大腦的認知功能，促使阿爾茲海默病的發生。Minter等發現無菌小鼠海馬區的N-甲基-門冬氨酸受體亞基（NR2BmRNA）的表達顯著減少。谷氨酸及N-甲基-門冬氨酸受體（NMDA）是參與學習與記憶的重要神經遞質及受體。因此無菌小鼠表現出記憶功能、空間定向能力的損傷的特徵。

　　除了正常的腸道菌群比例失調會影響阿爾茲海默病的發病外，病原菌的感染也與阿爾茲海默病發病有關。Franceschi等隨訪5年根除了幽門螺桿菌的阿爾茲海默病患者，與未感染幽門螺桿菌阿爾茲海默病患者相比，感染幽門螺桿菌的阿爾茲海默病患者有高度認知功能損傷，同時阿爾茲海默病患者要比正常人群有著更高的幽門螺桿菌的感染率。提示幽門螺桿菌的感染可能通過多種途徑促使機體釋放炎性介質，導致慢性炎症反應，促進神經元的凋亡，促進阿爾茲海默病的發生。脂多糖（內毒素）是革蘭陰性細菌細胞壁的重要組成成分，腸道菌群含有大量的革蘭陰性菌群。阿爾茲海默病患者血漿中脂多糖（LPS）的水平是正常人群的3倍。Kahn等給小鼠腹腔中注射內毒素後，發現這些小鼠學習記憶能力顯著下降。脂多糖不僅可以增加腸道黏膜的通透性（稱腸漏），同時也維持血腦屏障的通透性，近年來Kumar等β澱粉樣蛋白的本質是一種抗菌肽，可以有效的阻止病原體感染神經元。血腦屏障破壞後，微生物侵入大腦，促使β澱粉蛋白的沉積。小鼠的腦組織在感染沙門菌48 h後，會形成β澱粉樣斑塊。

　　上述實驗說明腸道菌群通過菌體毒性成分、降低保護性神經遞質的合成以及降低相關受體的表達，促進β澱粉樣蛋白異常沉積於腦組織，參與認知功能的損傷。

3.3 運動神經元病與腸道微生物運動神經元病是一種累積皮質運動神經元、脊髓運動前角、延髓感覺運動核團的進展性神經變性疾病，平均生存時間4~5年。SOD1基因突變小鼠是模擬人類肌萎縮側索硬化的動物模型。Wu等觀察發現了SOD1基因突變小鼠腸道中潘氏細胞數量及功能異常，腸道內IL-17等炎性因子水平增加，測序發現產生丁酸鹽的溶纖維丁酸弧菌的丰度降低。提示腸道微生物與肌萎縮側索硬化病情具有相關性。隨後該團隊對4名肌萎縮側索硬化患者組與96名健康對照組進行大便菌群分析發現：4名患者腸道菌群多樣性均有所下降，其中3名患者厚壁桿門菌/擬桿菌比值（F/B比值）變低，僅2名患者糞便中的SCFAs水平降低。上述實驗提示腸道菌群多樣性與運動神經元病具有相關性，需要進行大樣本病例實驗證實這項推論。

4 抑鬱症與腸道微生物

　　抑鬱症是指以情緒低落、思維遲緩、意志活動減退為主要臨床表現的疾病，抑鬱症是一種嚴重損害社會功能的疾病，預計到2020年抑鬱症與自殺的疾病經濟負擔可到上升至全球第2位。5-羥色胺（5-HT）、去甲腎上腺素（NE）、多巴胺（DA）等神經遞質的功能活動降低以及下丘腦—垂體—腎上腺（HPA）軸功能異常亢進是目前解釋抑鬱症發病的兩個「主流學說」。大量研究均表明抑鬱症與腸道微生物群具有雙向調節作用，抑鬱症患者具有獨特的腸道菌群的表型特徵，構建正常腸道菌群有助於改善抑鬱癥狀。

　　在中樞神經系統中，5-HT涉及到影響機體的情感、行為、認知等多種功能。人體內約95%的5-HT是由腸道內的嗜鉻細胞產生。色氨酸是5-HT合成的前體物質，血液循環中色氨酸水平的增高會相應地增加海馬及皮質中的5-HT的含量，無菌小鼠（缺乏正常菌群的裸鼠）表現出焦慮及抑鬱樣行為增加的行為學特徵，因此無菌的「抑鬱小鼠模型」被廣泛的應用於抑鬱症的研究。Matsumoto等利用代謝組學方法發現無菌小鼠糞便內色氨酸水平顯著降低。說明缺乏正常的腸道菌群則會影響機體色氨酸吸收代謝，進而干擾神經遞質的生物合成過程。除聚焦於研究合成5-HT的途徑外，色氨酸的其他代謝產物如犬尿酸的合成減少也影響神經系統疾病的發生。犬尿酸具有拮抗N-甲基-D-門冬氨酸（NMDA）和α7疼痛受體的作用，被認為是中樞神經系統的神經保護性物質。

　　利用無菌的「抑鬱小鼠模型」，Forsythe團隊發現無菌小鼠血液循環中皮質醇的水平顯著增高，且失去了自發晝夜節律的特性。Burokas等給予長期暴露於應激環境誘導的抑鬱小鼠使用益生菌後，小鼠體內的皮質醇、促炎因子水平低於安慰劑組，小鼠的抑鬱癥狀得到改善。早期給予新出生無菌小鼠益生菌（如雙歧桿菌、鼠李糖乳桿菌），其體內激素水平的異常及抑鬱焦慮的行為可以得到明顯的糾正。提示補充特定的腸道菌群將有助於糾正HPA軸功能異常亢進。但是Sharon等發現在出生較長的一段時間後再補充益生菌時皮質激素水平的異常以及抑鬱焦慮行為卻不能夠得到及時有效地糾正。這也預示著腸道菌群的補充僅在小鼠出生後的一段特定時間內起到顯著構建HPA軸作用，並影響小鼠的神經發育，但是具體的生理機制目前仍不明確。

　　Dinan等對我國58名抑鬱患者與63名健康人群糞便樣本進行16S RNA微生物測序分析時發現兩組人群糞便中菌群在屬的組成上顯著不同：抑鬱症患者主要改變的腸道菌群包括厚壁菌屬、變形桿菌屬、類桿菌屬。重慶醫科大學杜向禹將抑鬱症患者的糞便移植到無菌小鼠腸道內發現無菌小鼠也表現出「抑鬱樣」的行為，成功的建立了「人源化抑鬱小鼠模型」。上述實驗提示腸道菌群的表型在一定程度上能夠反映抑鬱症的發病。Messaoudi等將含有雙歧桿菌及乳桿菌的配方物質及空白安慰劑隨機分配給重度抑鬱症患者口服後，通過嚴格的評價標準，試驗組患者的精神壓力、胃腸道不適感、抑鬱、焦慮、敵對癥狀評分均有顯著改善。說明構建正常的腸道菌群有利於抑鬱症的治療。

　　目前還有關於腦源性神經營養因子（brain derived neurotrophic factor）與腸道微生物的相關性研究。腦源性神經營養因子對神經元的分化和成熟、形成突觸的功能起重要的作用。降低其表達可以增加焦慮抑鬱等癥狀的發生。De Palma等發現與母體分離的無菌小鼠海馬內腦源性神經營養因子水平降低。但是隨後Latalova等提出只有雄性無菌小鼠腦源性神經營養因子水平降低，雌性無菌小鼠BDNF的表達改變並不明顯。這可能提示腸道微生物介導的BDNF的表達則與性別易感性相關。

5 自閉症與腸道微生物

　　自閉症是一種起源於成長早期階段的廣泛性發育障礙性疾病，表現為不同程度的人際交往障礙、語言發育障礙、興趣狹窄和行為方式刻板。具體病因尚不明確。

Niehus等調查發現自閉症患者2歲前多有感染及使用抗生素史，且許多患者會伴有腹部不適的癥狀，如便秘、腹瀉、腹痛。另外，腸道微生物二代測序分析證實自閉症患兒擬桿門菌屬及放線門菌屬等非孢子形式厭氧菌及微量需氧菌的數量要比正常兒童顯著增加，普氏菌、糞球菌屬的數量則低於正常兒童。

Estes等開展了一項給予自閉症患兒含有短鏈脂肪酸（SCFAs）的食物的臨床試驗，發現這種食物有助於改善兒童孤獨症的異常精神行為的異常。Wang等補充能夠產生SCFAs的脆弱類桿菌，自閉症患者的臨床癥狀也同樣得到改善。丁酸能夠抑制結腸上皮細胞的NK-κB途徑，具有保護腸道黏膜屏障作用，使機體免受食物以及外源性抗原的刺激，從而參與影響自閉症患者癥狀緩解的機制。

　　Fung等給予自閉症患者無糖無脂飲食後，與無飲食限制的自閉症對照組相比，實驗組表現出更少的免疫相關的腸道黏膜通透性的改變。Newell等給予兒童孤獨症患兒生酮飲食後，糾正了自閉症患者腸道中低類桿菌及厚壁門菌屬比率，使得此類患者的一些神經癥狀有所緩解。推測生酮飲食具有調節微生物的效應，使患者糞便中與疾病相關表型的微生物的比率或者丰度有所減少，緩解兒童孤獨症的精神癥狀。

6 精神分裂症與腸道微生物

　　目前將精神分裂定義為：一組病因未明的精神病，多起病於青壯年，常有感知、思維、情感、行為等多方面的障礙和精神活動的不協調，一般無意識障礙和明顯的智能障礙，病程多遷延。精神分裂的發病與多種代謝途徑紊亂相關。目前已知中樞多巴胺、5-羥色胺功能亢進，谷氨酸、γ-氨基丁酸功能不足參與精神分裂症的發病。

　　腸道菌群參與腸道嗜鉻細胞95%的5-羥色胺的生物合成，從而影響循環中5-羥色胺的水平。我國學者江沛等對精神分裂症患者及正常健康人血漿中色氨酸及代謝產物進行總結分析，發現精神分裂症患者乙醯5-羥色胺/色氨酸及褪黑素/5-羥色胺的比例係數均增加，5-羥色胺乙醯基轉移酶水平上調，循環中5-羥色胺水平增加。

可溶性CD14水平增加是精神分裂症發病的發病危險因素，而可溶性CD14是腸道菌群移位的標誌物。精神分裂症患者的腸道菌群的移位增加，預示著腸道微生物的移位可能激活免疫細胞，介導炎症反應，從而參與精神分裂症的發病。最近Schwarz等對25位首次精神分裂症發作的患者與健康人群腸道菌群進行比較研究，發現乳桿菌屬、鹽硫桿菌屬、Tropheryma等菌屬丰度增加，而亞硝化螺菌、披毛菌屬丰度水平降低。

　　Severance等開展一項為期14周隊列研究，給予384名精神分裂患者益生菌治療後，男性精神分裂症患者循環中白假絲酵母菌抗體水平顯著下降；白假絲酵母菌抗體陽性男性患者的精神癥狀得到顯著的緩解。這說明腸道中的正常共生真菌（白假絲酵母菌或酒釀酵母菌）的生態平衡發生紊亂是精神分裂發生的又一項危險因素。

7 總結展望

　　腸道中微生物重量約為1.5 kg，與大腦重量近乎一致，其數量是人體細胞的150倍。腸道微生物通過調節機體的免疫、內分泌系統，合成多種神經遞質、自身代謝產物，介導迷走神進行信息傳遞等途徑與中樞神經系統進行雙向調節聯繫。腸道黏膜相關淋巴組織是人體最大的免疫存儲器官，約含有80%的免疫成分，無菌小鼠表現出腸道及全身免疫組織的缺陷、血腦屏障通透性增加，推測可能是腸道菌群參與構建機體的免疫系統。無菌小鼠還表現出循環中皮質激素水平增加，提示其下丘腦—垂體—腎上腺軸的功能亢進。腸道微生物也同時參與多種神經遞質的產生，鏈球菌、腸球菌、埃希菌屬可產生5-羥色胺；乳桿菌、雙歧桿菌可產生γ-氨基丁酸；埃希菌、桿菌、酵母菌可合成去甲腎上腺素；腸桿菌可分泌多巴胺；乳酸桿菌可產生乙醯膽鹼。這些神經遞質對於調節人體的情緒、認知功能以及意識狀態至關重要。腸道微生物的代謝產物如SCFAs具有重要調節機體免疫細胞的作用，在治療中樞神經系統免疫性疾病中發揮重要的作用。除此之外，迷走神經不僅接受來自高級中樞的調控，菌群產生的各種小分子物質（如神經遞質、BDNF等）也通過影響迷走神經將各種信號傳至大腦，間接的影響神經系統疾病的發生髮展。腸道菌群常常受到多種外界因素的影響，如飲食習慣、衛生環境、職業暴露等，小規模的病例標本研究不能糾正人群飲食結構差異所致的混雜因素，亟待能夠發展多中心大樣本的臨床研究以減少各種偏倚風險，為證實腸道微生物與神經精神類疾病的相關性以及揭示複雜的神經系統疾病的病因提供科學的證據。

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