收藏！常見鉑類抗腫瘤藥物4大類不良反應處理

06-11

來源丨醫學界腫瘤頻道

應該說化療是癌症繞不開的話題，基本上已經沉澱為癌症治療的基石。

據統計，在我國醫院化療治療方案中，以順鉑為主或有順鉑參加配伍的方案占所有化療方案的70％～80％。通過這些數據表明，鉑類藥物在化療方案中佔有舉足輕重的地位。但不可否認的是，鉑類藥物在臨床應用過程中具有諸多方面的毒副作用，大大限制了其在臨床上的使用和發展。

本文從胃腸道、腎、血液和神經系統等方面就臨床常見的鉑類抗腫瘤葯所產生的不良反應進行分析比較，並提出一些防治辦法，希望在臨床上有助於鉑類藥物不良反應的預防和處理。

1 胃腸道毒性

由於鉑類藥物對增殖旺盛的胃腸道上皮細胞有抑制作用，因此幾乎所有鉑類藥物都會產生不同程度的胃腸道刺激，主要表現為黏膜炎、食欲不振、噁心、嘔吐、腹瀉腹痛等，嚴重者甚至出現血性腹瀉。

胃腸道毒性

順鉑嚴重的噁心、嘔吐為其主要的限制性毒性，急性嘔吐一般發生在給葯後1-2 h後；

卡鉑的胃腸道反應較順鉑輕微且少見，多為Ⅰ～Ⅲ度， Ⅳ度很少發生，停葯1-2周可恢復；

奈達鉑的胃腸道反應為較輕的噁心、嘔吐，發生率分別為43.2％和32.4％；

第3代鉑類藥物奧沙利鉑和洛鉑的胃腸道反應最輕。

單獨應用奧沙利鉑的患者中大約有10％出現嚴重的噁心和嘔吐，4％出現嚴重腹瀉；

單獨應用洛鉑時，僅有6.7％的患者嘔吐比較嚴重，14.8％患者發生噁心，3.5％的患者發生腹瀉。

不難發現，隨著新型鉑類藥物的發展和應用，鉑類藥物的胃腸道毒性在逐漸降低。

防治對策

治療嘔吐

5-羥色胺（5-HT3）受體拮抗藥

目前， 5-HT3受體拮抗藥昂丹司瓊、格拉司瓊、雷莫司瓊等在臨床上廣泛用於化療引起的嘔吐。

多巴胺受體拮抗藥

主要通過阻斷中樞化學敏感區和胃腸神經末梢的多巴胺受體來達到止吐的作用，如甲氧氯普胺。

此類藥物偶有錐體外系反應發生，為了加強療效可與 5-HT3受體拮抗藥合用。

地塞米松

為預防遲發癥狀，可口服地塞米松，單獨使用或與甲氧氯普胺、苯海拉明聯合應用均可。

治療難治性嘔吐

對於難治性嘔吐目前治療的手段不多，主要是應用大麻類、加巴噴丁等[9]。

治療腹瀉

對於化療葯以及應用干擾素和白介素11（IL-11）帶來的腹瀉應注意以下幾個方面：

多食低纖維素高蛋白食物；

多休息，避免食用對胃腸道有刺激的藥物；

必要時靜脈補充體液和電解質；

腹瀉次數每天超過 5次以上或有血性腹瀉者應停用有關化療藥物。

2 腎毒性

鉑類藥物的腎毒性主要由鉑元素在腎臟中的沉積引起，不同的鉑類藥物鉑元素沉積程度不同，進而出現不良反應的程度不同。

腎毒性

順鉑的腎毒性最嚴重。一般劑量主要產生腎小管的損傷，見於用藥後10～15d，多為可逆性；反覆高劑量治療可致持久性輕中度腎損害。

卡鉑作為第2代鉑類藥物，其腎毒性明顯輕於順鉑。

用藥者約25％肌酐清除率下降，25％尿酸增加，16％血尿素氮增加。

卡鉑與有腎毒性藥物聯合使用會增加腎毒性，劑量應調整。

第3代鉑類藥物如奧沙利鉑和洛鉑，腎毒性更是大大降低。

奧沙利鉑給葯後24 h內從尿中排泄的原型鉑與總鉑的量分別為28％和76％。

文獻報道相繼觀察49例腎功能障礙患者應用全量奧沙利鉑，結果無論是單葯還是聯合用藥均未發現腎毒性。

因此，腎功能不全的癌症患者應盡量使用奧沙利鉑，而避免使用順鉑。

腎毒性防治

預先飲水或輸液

為了減少鉑元素在腎臟的沉積，減輕鉑類藥物的腎毒性，在給葯前可預先飲水或輸液1～2升。

給予硫代硫酸鈉

硫代硫酸鈉與順鉑結合後可減少順鉑的活化程度，並且其在腎臟的濃度較高，能夠減少順鉑在腎小管的重吸收。

給予細胞保護葯

另外，一些細胞保護葯如氨磷汀、有機硒製劑、谷胱甘肽、維生素C等都能起到保護腎小管、降低鉑類藥物腎毒性的功效。

3 血液毒性

鉑類藥物所產生的血液毒性最常見的為骨髓抑制，表現為白細胞、粒細胞、血小板的減少。

血液毒性

順鉑的血液毒性較嚴重，有明顯的骨髓抑制作用，白細胞減少的發生率為27％。

卡鉑的骨髓抑制作用更為強烈，是其主要的不良反應，不僅白細胞減少，同時血小板減少的發生率也較高。

在治療14～28 d後白細胞數量最低；

14～21 d後血小板數量最低；

後持續2～3周左右可恢復正常。

奈達鉑的骨髓抑制作用為其劑量限制性毒性，可導致白細胞、紅細胞特別是血小板的減少，骨髓抑制的發生率為80％，高於其他鉑類。

奧沙利鉑單獨用藥時，引起骨髓抑制較少見，以白細胞和血小板減少最明顯，血小板的減少與藥物劑量密切相關。

當給藥量小於90 mg/m²時，無血小板下降；

給藥量為135～150 mg/m²時，血小板下降發生率為13％；

給藥量為175～200 mg/m²時，血小板下降發生率為28.5％，血液毒性中等。

洛鉑的血液毒性與奧沙利鉑相似，在洛鉑劑量限制性毒性中，血小板減少最為強烈。

約有26.9％的實體瘤患者血小板數低於50×109L^-1；

在已接受大劑量化療後的卵巢癌患者中，血小板減少發生率達75％；

血小板降低常在注射後2周開始，下降後1周恢復到 10×109 L^-1。

血液毒性防治

糾正白細胞減少

這個過程可分為預防和治療兩個階段，可分別應用粒細胞集落刺激因子（G-CSF）和粒細胞巨噬細胞集落刺激因子（GM-CSF）。

美國臨床腫瘤學會（ASCO）建議：

預防用藥僅適用於需維持化療劑量的患者，否則可採取減少化療藥物用量來預防。

而治療性使用只適用於粒細胞減少性發熱患者，推薦劑量5μg/（kg· d），加大劑量不能改善效果。

預防和治療用藥一般在化療後24～48 h後使用，與化療葯同時使用會增加血液毒性發生風險。

糾正血小板減少

IL-11是目前臨床上被批准可用於提高血小板的細胞因子，推薦劑量50 μg/（kg· d）。

一般至少在化療6～24 h後使用，有發生重度水鈉瀦留的風險。

糾正貧血

腫瘤對造血系統的破壞和抑制以及化療引起的骨髓損傷均可以導致貧血的發生。一般成年男性血紅蛋白＜120 g/L、成年女性血紅蛋白＜110 g/L為貧血。

當患者外周血紅蛋白男性＜110 g/L、女性＜100 g/L時可以應用促紅細胞生成素。

建議150 IU/kg，每周3次；

如4周後紅細胞提高小於0.1 g/L，用量可提高至300 IU/kg，每周3次；

8周仍無效應停葯。

促紅細胞生成素的不良反應有高血壓、腦卒中和靜脈血栓等，與血細胞比容的增加有關，血細胞比容＞0.4時應停用。

4 神經毒性

鉑類藥物的神經毒性是由其在大量殺死癌細胞的同時不可避免地引起正常神經細胞的壞死和凋亡所導致的，臨床表現為中樞神經毒性、外周神經毒性、植物神經毒性和聽神經毒性等。

神經毒性

順鉑的神經毒性主要表現為神經末梢障礙，出現上下肢體麻木感，感覺遲鈍，視神經乳頭水腫和球後視神經炎。另外順鉑的聽神經損害還會導致耳鳴、耳聾、頭昏等癥狀，嚴重者可導致不可逆的高頻聽力喪失。

卡鉑的神經毒性較小，產生癥狀與順鉑類似，但癥狀較輕。

奈達鉑可引起耳神經系統毒性反應，表現為聽覺障礙、聽力低下、耳鳴。

奧沙利鉑的神經毒性最明顯，包括急性和積累性神經毒性。表現為手足和口周感覺異常和遲鈍，握力減低，持續時間一般不超過7d。

約1％～2％的患者發生急性喉痙攣，表現為呼吸困難和感覺吞咽困難。

85％～95％的患者遇冷會激發和加重。

奧沙利鉑的積累性慢性神經毒性主要表現為多個用藥周期後出現的感覺異常，一般在治療6～9個周期後。

奧沙利鉑的劑量累積到780～850 mg時，10％～15％的患者會逐步出現感覺異常，表現為運動和感覺障礙。

洛鉑的神經毒性較輕，1.3％的患者發生感覺異常、神經疾病、神經痛、耳毒性，僅在 0.5％的患者中發生精神錯亂和視覺異常等癥狀。

神經毒性防治

對已報道的鉑類不良反應，盡量採取有效的預防措施以減少不良反應的發生，並可使用鈉通道阻滯葯卡馬西平和加巴噴丁減少神經毒性的發生，也可使用一些營養神經藥物如維生素B1、維生素B6、維生素C等，可改善中毒癥狀。

另外干擾素具有降低延遲和預防順鉑引起的神經毒性作用。

對於已出現嚴重不良反應者需及時減量或停葯，對症處理；輕微癥狀者嚴密監測、繼續治療以保證療效。

鉑類藥物的應用過程中除上述不良反應外，還有發熱、皮疹、過敏、脫髮、口腔潰瘍等其他不良反應。比如口腔潰瘍處可應用口腔潰瘍膜、錫類散等治療，也可用2.5％～5％的碳酸氫鈉溶液漱口。

總之，鉑類藥物在人類對抗腫瘤疾病的歷史中發揮著巨大的作用，但明顯的毒副作用大大限制了鉑類藥物在臨床上的廣泛應用。掌握其不良反應的防治，也是腫瘤治療的關鍵內容。

參考文獻

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