聽說，這種「糞便轉移大法」能治病，而且是治癌症

「糞便轉移大法」和癌症免疫療法

帥世民，多大計算生物學、遺傳學博士在讀

（知乎日報註：文章僅為科普最新科研成果，不作為就醫用藥指導；具體情況處理請務必遵醫囑）

稍微關注癌症研究進展和最近的「莆田系」新聞的朋友一定不會對癌症免疫療法陌生。各種地方都用一種類似的調調說：「免疫療法將是繼手術、放療、化療之後的新支柱！」不黑不吹，免疫療法作為明日之星一定會大有所為，但現階段由於我們對很多機制了解不夠，已經面世的免疫療法還很有限。我們今天就要介紹免疫療法中的一個未解之謎。

癌症治療的五大支柱，從左到右、按照時間順序依次為：手術、放療、傳統化療、靶向療法、免疫療法

長久以來，困擾科學家們的一個難題是：免疫療法非常「神經刀」，在有的病人身上效果奇佳無比。比如美國前總統卡特使用健痊得（Keytruda，一種 2014 年上市的免疫療法藥物）成功得控制住了晚期黑色素瘤。但與此同時，在健痊得的臨床實驗中，89 個病人里有 68 人是一點反應都沒有的。

健痊得（Keytruda）的臨床試驗結果。健痊得對 89 位病人里的 21 位有效果，其中的 18 位有比較持久的效果。圖片來自健痊得官網。

更關鍵的是醫生們不知道為啥會出現這麼大的個體差異，各種推測滿天飛。比如有的人就說了，卡特 91 歲了啊，他老所以他的癌症也比別人老。老癌症一般突變也多，突變多所以更容易被免疫系統識別。講道理的話，這種解釋挺違背常識的，雖然不能說是錯的。不過我們今天要介紹的是另外一種解釋，那就是癌症免疫療法的效果和我們肚子里的常住居民——細菌有關。

2016 年 4 月 29 日的《科學》雜誌封面。主題為「Microbiota at work」，即描述在我們腸道中辛苦工作的微生物們。

常見的免疫療法有三種策略：樹突狀細胞（DC）疫苗、檢驗點抑製劑以及 CAR-T 細胞療法。DC 疫苗是最早面世的免疫療法，目前僅有一種獲批上市（Provenge），用於治療晚期前列腺癌，但其實際效果一般且價格高昂。目前研究的熱點集中在另外兩種策略。健痊得（Keytruda）就是一種檢驗點抑製劑，其他兩種已經上市的檢驗點抑製劑分別是 Yervoy 和 Opdivo，都可以用來治療黑色素瘤。大概的原理是癌症細胞有辦法 cosplay 成正常細胞的樣子，從而逃避免疫系統的追捕。而這些藥物相當於卸妝水，能夠將癌細胞打回原形，接著被免疫系統識別並殺死。

背景終於介紹完了，現在回到我們的主角腸道微生物。美國和法國的科學家在 2015 年同時發現腸道微生物能影響檢驗點抑製劑的效果。美國科學家的實驗對象是兩組老鼠，這兩組老鼠遺傳背景一樣但生長環境不一樣。他們給兩組老鼠移植了同樣的腫瘤細胞，然後發現在兩組老鼠分開養的時候，腫瘤竟然有不一樣的生長速度，同時對免疫療法也有不一樣的反應。更神奇的是，這些差異在把兩組老鼠一起養的時候就消失了！為了進一步證明是腸道內的細菌君在作怪，他們用了傳說中的「糞便轉移大法」，因為腸道微生物很多都能在大便中找到。他們把對免疫療法反應好的那組老鼠的大便放到另一組老鼠的腸道內（別問我是怎麼操作的，也別問我是從前還是從後），然後發現果然「吃屎」後的老鼠體內的腫瘤長得慢了，同時對檢驗點抑製劑的反應也增強了。

法國人的實驗異曲同工，他們用法蘭西的老鼠測試了另外一種藥物。他們的實驗流程是給老鼠喂抗生素。抗生素的功能是可以殺死腸道細菌。他們發現餵了抗生素的老鼠使用免疫療法的效果變差了。但如果給這些老鼠喂一些細菌，或者注射和這些細菌有關的免疫細胞後，免疫療法的效果又變好了一點。

法國人發現的細菌是Bacteroides屬，美國人發現的是Bifidobacterium屬，這種差異很可能是因為他們研究的藥物和老鼠生活的環境都不一樣。這也告訴我們，這些結果想運用到臨床上還有蠻長的一段路要走。因為我們人類的生活環境差異更大，腸道內的微生物類型更是千奇百怪。要知道並不是所有細菌都對我們有益處。用了錯誤的細菌，小則拉肚子，大則可能是引起嚴重的免疫副作用。

下有驚喜：

1. 在臨床上，「糞便轉移大法」其實已經被用來治療一些消化系統疾病了，如偽膜性結腸炎。下圖就是用在糞便移植療法（fecal transplantation therapy）中的膠囊（圖片來自《科學》）。

2. 在實驗中，老鼠是口服糞便的。

3. 酸奶中就有 Bifidobacterium 屬的細菌，但是和實驗中發現的同屬不同種，所以可能並沒有效果。

4. 2014 年的時候，有篇發表在《細胞》雜誌上的論文說遺傳背景會影響到我們腸子里的微生物組成，然後瘦子比胖子的腸子里經常多一類微生物。利用「糞便轉移大法」後，有這類微生物的老鼠也不容易發胖了。

參考文獻：

Snyder, Alexandra, Eric Pamer, and Jedd Wolchok. "Could microbial therapy boost cancer immunotherapy?." Science 350.6264 (2015): 1031-1032. － 腸道微生物和免疫療法

Sivan, Ayelet, et al. "Commensal Bifidobacterium promotes antitumor immunity and facilitates anti–PD-L1 efficacy." Science 350.6264 (2015): 1084-1089. － 美國人的文章

Vétizou, Marie, et al. "Anticancer immunotherapy by CTLA-4 blockade relies on the gut microbiota." Science 350.6264 (2015): 1079-1084. － 法國人的文章

Goodrich, Julia K., et al. "Human genetics shape the gut microbiome." Cell159.4 (2014): 789-799. － 腸道微生物和肥胖