論文:青年缺血性腦卒中的病因研究進展

　　青年腦卒中是指發病年齡在15～45歲的腦卒中患者。近年來，隨著社會經濟的發展，腦卒中亦有年輕化的趨勢。青年人是家庭和社會的支柱，青年人腦卒中發病的增加將對社會、家庭帶來重大的損失及極大的負擔,故青年卒中的預防和診治更顯得尤為重要。Bendixen等[1]對1 606例青年缺血性卒中的主要病因進行了綜述, 15～35歲青年人群的病因多為動脈夾層分離、心源性栓塞、非動脈粥樣硬化性血管病和高凝狀態,而35歲以上的成人傳統的動脈粥樣硬化危險因素則是其主要原因。引起顱內外動脈狹窄的常見原因為動脈粥樣硬化,其次為非動脈硬化性血管病變如Takayasu 大動脈炎、頸動脈夾層(caritid artery dissection,CAD) 及肌纖維發育不良fibromuscular dysplasia,FMD)等。為更好地預防青年缺血性腦卒中提供借鑒，本文就國內外近幾年在青年缺血性腦卒中與心臟血管有關的病因方面研究進展做一綜述。

　1 早發性動脈粥樣硬化

　　一般情況下,動脈粥樣硬化多見於40歲以上的中老年人。多數學者認為,早發性動脈粥樣硬化是青年腦卒中，特別是30歲以上腦卒中的主要原因[2]。早發性動脈硬化儘管在發病原因上與青年腦卒中與中老年卒中有所不同,但青年缺血性腦卒中最常見的原因同樣是動脈粥樣硬化,其次是血管炎及心臟疾患。而一些病理研究表明,某些青年的動脈已有早期的粥樣硬化病變,這與越來越多的青年人血脂代謝異常、高血壓、糖尿病、肥胖、吸煙、從事緊張性的工作以及進食高熱量的飲食有關。台灣Lee TH等[3]研究了264例年齡在18～45歲的缺血性中風患者，就中風亞型而言，小血管閉塞中風病例佔20.5 %，大型動脈粥樣硬化病例佔7.2 %，17.8 %的病人為心臟血栓，其他22.3 %有確定病因，不明病因的佔23.5 %,說明其他確定病因和不明病因組青年缺血性中風是最常見的樣本組。有著50 %以上狹窄的頸動脈或椎動脈的20例病人(9.6 %)中，60.9 %的狹窄原因是動脈剝離。45例(26.5 %)顱內動脈顯著狹窄的病人中，18.8 %的為頸動脈、10.6 %的為椎動脈顯著狹窄，而早發性動脈粥樣硬化(33.3 %)是顱內狹窄最常見的原因。

　2 頸部動脈夾層(CAD)

　　CAD是指血液通過損傷的頸部動脈血管內膜進入血管壁間形成壁內血腫，並在局部損傷的血管內膜處形成血栓栓塞或狹窄的管腔影響血流動力學從而導致缺血性腦卒中。動脈夾層是大約2.5 %的所有中風患者的潛在機制，是年齡小於45歲中風患者的第二主要病因[4],占不到45歲中風病人的20 %。約70 %的CAD發病年齡在35～50歲[5,6]。自發頸動脈夾層的年發病率是2.5～3/10萬，而自發椎動脈剝離的年發病率是1～1.5/10萬[7,8]。然而在日本，這樣的病變經常被報道發生在顱內椎動脈[9]。外傷性剝離發生在大約1 %的所有鈍性損傷機制病人，而且常常是開始並不能被認識到。但目前國內仍缺乏該病詳實的流行病學資料。根據受累的血管不同分為頸內動脈夾層(ICAD)與椎動脈夾層(VAD)。DSA是診斷CAD最可靠的方法。DSA表現根據管腔的形態和夾層內是否造影劑充盈分為直接和間接徵象。鄭洪波等[10]報道的17例CAD患者中小於45歲者11例，而且頸內動脈夾層(ICAD)與椎動脈夾層(VAD)的構成比為16/2。Rubinstein SM等[11]系統綜述了2005年以前的關於CAD的文章，發現個別研究報告了CAD與以下風險因素有強聯繫：主動脈根部直徑>34 mm、偏頭痛、頸總動脈心臟周期過程中相對直徑的變化和在頸部推拿療法中小的創傷(>11.8 %)，而同型半胱氨酸和最近的感染與CAD為弱關聯。Metso TM等[12]研究顯示CAD更常見於男性，可能與吸煙和偏頭痛有關，有夾層動脈的閉塞、頸內動脈夾層、近期有感染的梗死患者預後更差。動脈夾層可能通過受傷部位形成血栓或由於血流動力學因嚴重狹窄或閉塞而導致的不足形成缺血性中風,現有的證據強烈支持栓塞是最常見的原因。動脈夾層癒合發生在3～6個月內，90 %的人狹窄解決、50 %的人閉塞再通。

3 纖維肌肉發育不良(FMD)

　　纖維肌肉發育不良(Fibromuscular dysplasia, FMD)，以前稱為肌纖維組織增生，是一種非動脈粥樣硬化性、非炎性動脈疾病，最常見累及的是腎動脈和頸內動脈和椎動脈;頸內動脈和椎動脈FMD少見，多發生兒童和青年人，女性多於男性，在30～50歲女性常見;部位多發生在顱外部分第二頸椎水平;有80 %的FMD患者血管造影為多發血管狹窄[13]。有癥狀的腎動脈FMD的發生率約千分之四,而頸動脈FMD的發病率可能是腎動脈的一半。頭頸部肌纖維發育不良由於夾層而頭痛、霍納綜合征或中風而變得複雜，或者與一個可能有蛛網膜下腔出血或顱內出血風險的顱內動脈瘤相關。FMD的病因不是很明確，但有人提出遺傳易感性、性激素、動脈壁缺血等機制與之有關。FMD的病理特點是平滑肌增生或變薄，彈性纖維破壞，纖維組織增生。計算機斷層掃描或核磁共振血管成像或數字減影血管造影顯示特徵性「串珠樣」改變的雙側高度狹窄[14]。腦血管病纖維肌發育不良(cFMD)在日本比較少見，但被認為是年輕群體中風的主要原因之一。無併發症的cFMD可引起如頭痛、眩暈等非特異性癥狀，但是當它導致動脈夾層或動脈瘤的結果時，它可導致腦梗死或蛛網膜下腔出血[15]。

　4 多發性大動脈炎( Takayasu arteritis, TA)

　　TA又稱原發性或非特異性主動脈炎、主動脈弓綜合征、無脈症、Takayasu動脈炎( Takayasu arteritis, TA)、非特異性動脈炎( nonspecific arteritis)。其發病與自身免疫、內分泌及遺傳因素有關。本病多見於亞洲和拉丁美洲,北美和歐洲的發病率為每年1.2～2.6/106[16]。本病好發於育齡女性,但近年男性發病率有所增加,男女比例約為1∶8,嬰幼兒至中年病例都有報道,3/4患者在青少年期發病[17]。TA為自身免疫反應所致的主動脈及其主幹分支的慢性進行性炎症，是以中膜和內膜病變為主的全動脈炎[18]。東方人和青年女性常見,國人發病率高。TA臨床表現無特異性，臨床上將TA分為3期，即無脈前期、血管炎期和纖維化期;血管造影是TA診斷的金標準。病變管壁增厚、管腔狹窄或閉塞,出現相應器官和組織供血不足癥狀[19]。導致顱腦血管閉塞或嚴重狹窄時，臨床可表現為TIA、腦梗死、腔隙性或分水嶺梗死。TA特徵性的頸總動脈壁瀰漫性環行增厚反映了內膜和中膜的炎性改變,是診斷TA的重要徵象,並且可以發生在管腔異常之前,而高頻超聲能清楚地顯示這種改變，表現為動脈內中膜瀰漫性增厚,管腔向心性增厚。

　　Vanoli M等[20]研究了104例TA病人顯示多數病人經歷了非特異性癥狀和體征提示在早期階段炎症性疾病的存在。在受累的血管中，狹窄是最常見的病變，93 %的患者存在狹窄，其次是阻塞(57 %)、擴張(16 %)以及動脈瘤(7 %)。Petrovic-Rackov L等[21]報道對16例TA患者的隨訪研究發現根據1990年美國風濕病學學院的標準診斷TA的平均延遲時間為2年。多數病人(81 %)有一次或更多次的疾病複發，94 %的病人長期緩解，5年生存率為94 %。疾病發作時常見的全身表現為發熱(69 %)，關節痛(25 %)，體重減輕(19 %)和血管癥狀，手臂跛行(100 %)，頭痛(69 %)，頭暈(56 %)和高血壓(37 %)。所有病人有多發動脈雜音，且88 %的有左臂動脈的減弱或缺失;紅細胞沉降率和C-反應蛋白水平分別在63 %和80 %的病人中升高;動脈造影顯示多動脈的多發狹窄或閉塞，左鎖骨下動脈狹窄是最常見的病變(88 %)。根據血管病變部位臨床可分為：Ⅰ型：頭臂動脈型，主要累及主動脈弓及其分支;Ⅱ型：胸腹主動脈型，主要累及降主動脈以及腹主動脈;Ⅲ型：廣泛型，具有以上兩種臨床特徵;Ⅳ型：肺動脈型。

　5 卵圓孔未閉(Patent Foramen Ovale，PFO)

　　從右到左分流的存在(right-to-left shunt，RLS)可以導致反常腦栓塞，是缺血性中風尤其是年輕成年人缺血性中風的重要病因。而卵圓孔未閉(PFO)和肺動靜脈瘺的RLS是其中最重要的原因。Matsuoka H[22]報道PFO在青年組較老年組更常見，檢測RLS的金標準是對比增強經食道超聲心動圖。在年輕成人中40 %以上的急性缺血性中風是隱源性的，就是說病因不能確定，在這部分患者中伴隨房間隔瘤發病率的增加，有一半以上的人有卵圓孔未閉[23]。Spengos K等[24]報道在希臘心臟栓塞是最常見的導致缺血性卒中的原因。一項關於245例年齡小於45歲的首次缺血性卒中患者中45例為心臟栓塞所致，其中13例為卵圓孔未閉，7例房間隔動脈瘤，1例為二者均有;說明在年輕的由於心臟栓塞所致的缺血性中風的人群中，房間隔異常扮演了重要的角色，與老年中風患者相比，房顫和其他主要心臟栓塞的原因似乎關聯輕微。Serafini O等[25]報道30 %～35 %的急性腦血管病可能應該由心臟栓塞負責。但在相當比例的病例，尤其是年輕病例，腦缺血發作並非由這些心血管栓塞導致。這些病例被定義為隱源性中風/ TIA，在這些病人心臟異常代表房間隔(ASA)動脈瘤或卵圓孔未閉(PFO)。Josep Rodés-Cabau等[26]研究表明，動脈粥樣硬化介導的機制可能參與了無PFO的不明原因缺血性卒中/短暫性腦缺血發作患者的腦血管事件機制，而一個非動脈粥樣硬化機制在PFO存在的患者中可能介導了腦血管事件。Almekhlafi MA等[27]對2008年2月以前出版的任何語言形式的有關PFO的臨床研究進行了系統綜述和Meta分析，結果顯示：在15個合格的研究中，有非PFO對照組的研究有4項;在這四項研究中，有PFO的患者對於無PFO的患者來說缺血性中風或TIA複發的混合相對危險度(RR)為1.1。現有的證據並不能證明有PFO會增加不明原因缺血性卒中或TIA患者的缺血性事件複發的相對危險性,所以直到新的臨床試驗結果報告出來之前卵圓孔閉封術在這些患者中不能被推薦。

6 感染性/非感染性腦動脈炎

　　各種感染性/非感染性腦動脈炎也是青年腦梗死常見的病因之一。如梅毒、結核性腦膜炎、化膿性腦膜炎、鉤端螺旋體引起的腦動脈炎、球孢子菌病等所致的感染性腦動脈炎以及結節性動脈周圍炎、SLE腦動脈炎、肉芽腫性腦動脈炎、風濕性腦動脈炎、

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