【熱點文章】陳康寧：神經內科是如何認識心源性腦栓塞的？

作者:陳康寧(第三軍醫大學西南醫院)

1.心源性腦栓塞在缺血性卒中佔有重要的地位

2.心源性腦栓塞在臨床的漏診率仍然很高

3.心源性腦栓塞治療的進展

4.心源性卒中的預防新進展

概述：

腦栓塞（Cerebral embolism，CE）是腦梗死的常見病因之一，是指血液中各種栓子（如心臟的附壁血栓、動脈粥樣硬化的斑塊、腫瘤細胞、脂肪滴及空氣等）隨血流進入腦動脈而阻塞血管，當機體側枝血環不能代償時，引起該動脈缺血區腦組織缺血性壞死，出現局灶性神經功能缺損的綜合征。

腦栓塞中以心源性腦栓塞最為多見（其他的可以見於羊水栓塞、脂肪栓塞、氣體栓塞及癌栓栓塞等），占腦栓塞的60％ ～75 ％，腦栓塞通常是心臟病的重要表現之一，最常見的直接原因是慢性心房纖顫、風濕性心瓣膜病、心內膜炎贅生物及附壁血栓脫落等是栓子的主要來源，心肌梗死、心房粘液瘤、心臟手術( 瓣膜置換及心臟移植) 、心臟導管、二尖瓣脫垂和鈣化以及先天性心臟病房室間隔缺損來自靜脈的反常栓子亦可為栓子來源。

心源性腦栓塞( cardiogenic cerebral embolism, CCE) ( cardioembolic stroke) 即心源性卒中，是心源性栓子經血循環致腦動脈阻塞引起相應供血區的腦功能障礙的臨床癥狀，屬於缺血性腦卒中的亞型之一。CCE 是心臟病的重要併發症，其發病率隨年齡增高而增高, 由於栓塞所致的突然血流中斷使大腦難以產生足夠的側枝循環，故致死致殘率均較高，急性期30 d 病死率可高達20％ ~ 30％，及時識別與處理十分重要。

由心臟來的栓子可以導致腦卒中或者TIA，有的甚至無任何癥狀。CCE引起神經科廣泛重視的原因是，在的大多數情況下，心源性栓子是較大的血栓性栓子，常導致血管主幹或主要分支閉塞，導致流域性梗死，而且栓子常常導致血管的完全閉塞，在機體常常難以建立起有效的代償，所以常常臨床癥狀加重。此外，由於血管的完全閉塞，在閉塞遠端的腦組織、血管缺血/缺氧損傷，在栓子發生進一步的移位（閉塞血管的擴張或栓子在機體自身纖溶系作用）時容易誘發栓塞後的出血，是腦栓塞的病情更加複雜化及嚴重化。多以，CCE常常是神經科的重症。在少數情況下，CCE也可以是微小栓子導致，微小栓子可以流到小的終末分支堆積，在心輸出量下降等低血流動力學情況下發生分水嶺梗死。

一、心源性腦栓塞是病因異質性很大的一類綜合征

心源性腦栓塞儘管栓子的來源均為心臟，但是就其心臟本身的病變可以是異質性很大的。可以是心肌本身的病變、心臟電興奮傳導障礙及心臟瓣膜的病變等。了解這些病變對於心源性腦栓塞病因治療及防治是及其重要的。

CCE的病因眾多。2009年發表的ASCO分型將缺血性卒中的病因按照肯定、可能、較小可能三級進行了劃分，其中包括CCE的描述分級，見表1。

表1：CCE的病因學診斷分級（根據ASCO標準編譯）

二、心源性腦栓塞在神經內科的漏診率仍高

心源性腦栓塞之所以應該進一步的明確診斷，是由於心源性腦栓塞的卒中二級預防在抗栓治療上是有別於動脈粥樣硬化性腦梗塞的二級預防的，前者的抗栓治療是採用抗凝治療，而後者是採用抗血小板聚集治療。令人遺憾是的心源性腦栓塞的診斷在神經科並未受到應有的重視，漏診率達10％-15％，尤其在我國。導致漏診率高的主要原因有一下幾點：

1.神經內科醫生並未真正重視心源性腦栓塞的診斷：受傳統的動脈粥樣硬化腦梗死發病率高的的影響，對腦梗死的診斷「慣性思維」的診斷為非心源性的腦梗死。並沒有認識到心源性腦栓塞與動脈粥樣硬化性腦梗死的鑒別診斷的重要性；

2.對心源性腦栓塞的病因知之甚少：在臨床神經科醫生中對常見的房顫所致的心源性腦栓塞有比較充分的認識，而對其他原因的心源性腦栓塞可能根本不知或者知道甚少。如及時是房顫所致的心源性腦栓塞，絕大部分醫生能從臨床本能的診斷持續性房顫所致的心源性腦栓塞，而對陣發性房顫所致的腦栓塞的認知明顯不足。對於其他心源性腦栓塞的病因了解或掌握更少。如對卵圓孔未閉（PFO）所致的心源性腦栓塞，在過去的5年神經內科醫生才開始逐步的認識到，才開始慢慢在青年的的隱源性卒中去篩選PFO；

3.對心源性腦栓塞的篩查的手段不清楚：如臨床上懷疑為心源性腦栓塞的診斷，但是由於靠臨床查體或/和普通心電圖未見房顫，可能就成為了神經科醫生排除心源性腦栓塞的重要依據。殊不知，通過心電Holter監測可以明顯提高房顫的檢出率，更不知到經過多次的心電Holter監測或延長心電的監測能更一步提高房顫的檢出率。如一項系統性回顧研究發現，不計ECG基線及臨床檢查情況，缺血性卒中或TIA患者由Holter監測到的新發房顫為4.6％。也就是說，每檢測20例患者可以新檢出一個房顫或房撲病人。而延長的Holte心電圖監測技術能進一步提高陣發性房顫的檢出率。3項小樣本初步研究發現對於隱源性缺血性卒中/TIA患者，在常規篩查中未發現房顫證據的患者，約1/5患者在30天Holter心電監測中發現陣發性房顫。

4.不了解心源性腦栓塞的診斷流程及常用篩選量表的使用：除了重視心源性腦栓塞認識以外，在有典型腦栓塞的臨床表現及影像學特徵情況下，應用量表及一些診斷流程有助於心源性腦栓塞的診斷及鑒別診斷。常用的量表有STAF評分及LADS評分（見附件一、二）

正是鑒於以上原因，所以中華預防醫學會卒中預防與控制專委會相繼組織國內的神經內科及心血管病科專家，共同編寫了《缺血性卒中／TIA患者心源性病因診斷篩查中國專家共識》及《心源性與主動脈弓源性腦栓塞的診斷策略》，其目的就是要提高心神經科醫生對心源性腦栓塞的認識及診治水平。

三、心源性腦栓塞的診斷與篩查

對於一個神經科醫生，對於一個缺血性卒中的患者，首先應該有心源性腦栓塞是缺血性卒中很重要的病因這一觀念。對患者首先應全面了解缺血性卒中/TIA的所有病因。其次，當所謂隱源性卒中/TIA時，更要高度注意潛在CCE的可能。此外要注意多病因混合存在的情況。

缺血性卒中有一下臨床特徵時，應高度懷疑心源性卒中：

① 突然發作的卒中癥狀，尤其是無TIA病史、嚴重首次卒中的房顫患者；

② 年長（年齡≥70歲）、嚴重卒中（NIHSS≥10）；

③ 神經影像學提示不同動脈分布區、不同側別梗死灶(前後循環同時梗死，雙側梗死)，梗死灶新鮮的與陳舊的共存；

④ 其他系統性血栓栓塞的徵象（腎臟和脾臟的楔形梗死、Osler結節、藍趾綜合征）；

⑤ 梗死血管分布主要是皮層，或者皮層下大灶豆動脈區梗死；

⑥ MCA高密度影（無同側頸內動脈嚴重狹窄）；

⑦ 閉塞大血管快速再通（反覆神經超聲評價）；

具有以上臨床特徵，同時患者已經發現表1所例的肯定或可能的CE證據，應確定或基本確定CCE診斷。

除此，臨床上對懷疑CCE的患者，除了上述的臨床診斷以外，應該進行一下相應的檢查，以進一步確診CCE的診斷。

神經影像學檢查：主要包括CT和MR，MR彌散成像對確定新發梗死灶有重要價值，以確定患者的梗塞是否有「時間上的多發」。

神經血管檢查：包括顱內外腦血管，主要檢查方法包括MRA、CTA、TCD、頸部血管超聲，必要時行DSA。神經血管的檢查主要目的是為了確定病人有無大血管病變的證據。

心臟結構功能的檢查：主要包括胸部X線檢查、超聲心動圖、同位素核素掃描進行心臟動態觀察，主要了解心臟的機構及功能。心臟超聲檢查是可疑CCE的主要輔助檢查之一,主要包括，經胸心臟超聲（transthoracic echocardiography，TTE），能很好地檢測到心室尤其是心尖部及心腔內結構（包括附壁血栓），敏感性和特異性均＞90％，能顯示心臟的立體解剖結構、心臟射血分數、心腔內血栓、主動脈弓斑塊的情況。經食道超聲（transesophageal echocardiography，TEE）TEE更適於評價主動脈弓、左心房和房間隔，特別是房顫患者是否存在左房血栓。但TEE有一定的檢查痛苦甚至風險，部分病人檢查依從性不好。心臟結構及功能檢查目的是尋找CCE的證據。

多排CT和高磁場MRI：多排CT和高磁場MR的優點是無創、解析度高、病人依從性好，可以直接清晰顯示心臟、主動脈弓的多種病變、避免TEE檢測主動脈弓近段的盲點。同時還可顯示腦結構影像學特點和腦供血動脈狹窄情況，直接對血管橫斷面掃描顯示管壁結構成份。有研究顯示與TEE相比，多排CT可以發現更多的心內血栓和主動脈斑塊病人，兩者結合診斷敏感性更高。心臟多排CT或高磁場MR可和心臟超聲檢查一起作為疑似CE和ABE患者的常規檢查。

TCD發泡實驗：TCD發泡實驗可以通過檢測腦血管是否有氣體栓子的發放，作為不明原因缺血性卒中/TIA病人篩查有無PFO或房間隔缺損的存在，其特異性及敏感性均較高，而且檢查費用低廉。

心臟電生理檢查：房顫是CCE最為常見的原因，所以對房顫（包括房撲）的檢查無疑是CCE診斷中非常重要的一環，尤其是陣發性房顫（房撲）。陣發性房顫的卒中風險與持續性房顫一致，可占所有缺血性卒中的6-8％或更高。現行指南一致推薦對所有急性缺血性卒中患者進行常規12導聯心電圖檢查和至少24h連續心電圖監測。24h Holter心電監護可準確檢測心律失常的規律，對心律失常的診斷價值明顯高於12導聯心電圖檢查和連續心電圖監測。一項系統性回顧研究發現，不計ECG基線及臨床檢查情況，缺血性卒中或TIA患者由Holter監測到的新發房顫為4.6％，每檢測20例患者可以新檢出一個房顫或房撲病人。所以至少對於不明原因的缺血性卒中，或考慮CE但未查到其病因時，應常規進行24-h Holte心電圖監測。一項單中心小樣本研究發現缺血性卒中/TIA後多次12導聯心電圖檢查也能提高陣發性房顫的檢出率，其檢查率甚至高出24h Holter心電監測。因此，對於可疑心源性或隱源性卒中，無法行常規24h Holter檢查者，可以考慮數天內多次ECG檢查，或聯合24h Holter以增加陣發性房顫的檢出率。而延長的Holte心電圖監測技術能進一步提高陣發性房顫的檢出率。

評分法協助篩查：雖然24h-Holter心電監測、短期內多次心電檢測甚或延長至30天的Holter心電監測能夠提高陣發性房顫的檢出率，但從醫療條件看並不具備廣泛開展的條件，或從醫藥經濟學的角度看如何確定檢查指針也有重要意義。針對缺血性卒中／TIA合併房顫的篩查評分工具應運而生。常用的篩查量表使用及意義見附件一及附件二。

四、心源性腦栓塞的治療

心源性腦栓塞的治療同缺血性卒中的治療，主要包括維持重要的生命體征、神經營養（保護）、防治高顱壓治療等其他併發症治療、康復治療等。但是心源性腦栓塞的治療的進展主要在急性期血管開通治療，主要包括了靜脈溶栓及機械取栓治療。

溶栓治療：在10年前，心源性腦栓塞的溶栓治療是頗受爭議的治療，其主要的觀念認為心源性腦栓塞的溶栓治療的血管再通率低且有誘發出血轉化的風險。但是後來的研究發現並非像人們想像的那樣。

首先關於心源性栓子及對溶栓藥物反應的的研究：心源性腦栓塞的栓子來源於多種心臟疾病，其栓子成分不同於動脈粥樣硬化的動脈來源栓子。Yamaji等經屍檢發現，心房內新鮮血栓富含纖維蛋白原和血小板，而動脈硬化性栓子以脂質、纖維成分、炎症細胞等成分為主。兩者對rt-PA的反應性不同，Molina等對大腦中動脈閉塞導致急性缺血性卒中患者對rt-PA治療的有效性的研究發現，心源性栓子較動脈硬化斑塊來源的栓子，在超早期對溶栓藥物更為敏感，血管再通率更高，因此推測心源性腦栓塞患者可能會從使用rt-PA可以獲益。

心源性腦栓塞靜脈溶栓的大型臨床研究：NINDS試驗首次證實了rt-PA有助於提高90 d預後良好的比例［比值比（odds ratio，OR）=1.7］，同時顯示心源性腦栓塞亞組溶栓組預後良好的比例（29％～46％）也明顯高於對照組（20％～37％）。歐洲協作性急性卒中研究（European Cooperative Acute StrokeStudy，ECASS）-Ⅲ顯示rt-PA對於不同程度的神經功能缺損患者均有效，同時心源性腦栓塞亞組的分析提示溶栓也是有益的。國內的唐澍等人2013年的研究，也證實了rt-PA用於心源性腦栓塞的有效性及安全性。

心源性腦栓塞的機械取栓治療：由於靜脈溶栓的治療的時間窗限制，很少有病人能得到及時的治療。同時靜脈溶栓治療的血運重建率低（30％）。鑒於以上的原因，人們在不斷的探索新的血運重建治療。目前備受大家重視的是機械取栓治療。機械取栓治療的能有效的延長血管開通的治療時間窗，同時血運重建率也明顯高於靜脈溶栓治療（可達90％左右）。目前尚缺乏大型的機械取栓治療心源性腦栓塞治療的研究。但是從幾項機械取栓治療亞組分析的結果顯示，機械取栓治療是心源性腦栓塞治療的又一有效、安全的選擇。尤其是2015年1月，發表在NEJM上的MR CLEAN研究，及J Neurol的ICARO-3研究，第一證明了通過機械取栓治療能明顯較靜脈溶栓改善患者的預後，同時不增加風險，治療的時間窗也明顯延長。機械取栓治療正成為心源性腦栓塞急性治療的一種利器！

五、心源性腦栓塞的預防

心源性腦栓塞的預防，除了在原發病的治療以外的進展以外，最大的進展是抗凝治療的進展，尤其是新型抗凝藥物的進展。

心源性腦栓塞的最主要的病因是房顫，以房顫患者的卒中預防的藥物治療，近幾年來有了很大的發展。

房顫患者的卒中預防：國際多中心、大樣本的試驗確立了口服華法令在房顫患者卒中一、二級預防作用，與安慰劑比較，卒中的相對危險性下降分別為62％、67％。而是用阿司匹林卒中的相對危險下降分別是22％、21％。口服華法林明顯的優於阿司匹林。從而確立了口服華法令在房顫患者中卒中預防的地位。但是，口服華法令有出血風險高、治療的藥物劑量窗窄及患者需要監測INR的弊端。所以探索新型抗凝藥物成為了房顫患者卒中預防研究的熱點。

新型抗凝藥物在房顫卒中預防中的研究：新近已先後有直接凝血酶抑製劑（達比加群酯）、直接Xa因子抑製劑（利伐沙班、阿哌沙班和依度沙班）等新型抗凝葯問世。達比加群結合於凝血酶的纖維蛋白特異結合位點，阻止纖維蛋白原裂解為纖維蛋白，從而阻斷了凝血瀑布網路的最後步驟及血栓形成，可以從纖維蛋白一凝血酶結合體上解離，發揮可逆的抗凝作用。利伐沙班、阿哌沙班和依度沙班均為高選擇性Xa因子抑製劑，進而減少凝血酶形成及延長凝血時間。與華法林相比，新型口服抗凝葯（new oral anticoagulant，NOAC）具有葯代動力學穩定、可固定劑量使用、無須頻繁監測凝血功能、受藥物及食物等影響較少，而且還具有起效與失效速度快，藥物安全性良好的優點。近十年來，國際上已開展了多項關於NOAC大規模前瞻性隨機對照試驗，納入了非瓣膜性房顫抗凝治療Ⅲ期隨機臨床試驗（NOACvs. 華法林）的兩項薈萃分析顯示，NOAC組卒中、顱內出血和死亡率明顯減少，顱內出血（ICH）的相對風險降低了一半，表明NOAC預防非瓣膜性房顫患者卒中或栓塞性事件的療效至少不劣於華法林，但安全性更高。所以新型抗凝藥物成為房顫的卒中預防必將成為一種趨勢。

房顫的左心耳封堵術，在近來的十年，尤其是去年在JAMA雜誌上發表的PROTECT AF研究結果的發布，證明了房顫患者採用左心耳封堵與「金標準」華法令抗凝治療有相同的卒中預防療效，而出血性卒中及心血管死亡的發生率明顯低於華法令組。所以我們有理由相信，左心耳封堵是房顫卒中二級預防，甚至是一級預防的一項有力的治療方式。

附件一：STAF評分

STAF評分是2009年Suissa等通過對一組456例連續病例的研究提出了在缺血性卒中（不包括TIA）患者中篩查房顫的STAF評分（Score for the Targeting of Atrial Fibrillation）。評分的內容見表2。

該研究顯示， STAF≥5分診斷房顫的敏感性為89％，特異性為88％。在2011年，該研究小組發表了對500例連續病例的進一步驗證研究結果，結果發現STAF評分對陣發性房顫診斷的敏感性和特異性分別為91％和77％。但2013年Horstmann等對584例急性缺血性卒中的聯繫病例研究結果顯示，STAF≥5分診斷房顫的敏感度和特異性僅為79％和74％，認為STAF評分對陣發性AF篩查的作用有限。

表2：篩查房顫的STAF評分標準

* 血管病因「否」的定義：採用TOAST分型中無近段血管狹窄≥50％的證據，無臨床-影像學腔隙性梗死（小血管病變）的證據，無癥狀性血管夾層證據。

附件二：LADS評分

2011年Malik等通過一組953例缺血性卒中及TIA連續病例，提出了LADS評分系統（見表3）。該組數據顯示LADS評分≥4分對AF篩查的敏感性為85.5％，特異性為53.1％。該評分系統首次納入了TIA患者，適用患者範圍更廣泛，且評分項目與STAF評分相比剔除了基線NIHSS評分及TOAST分型，更簡單易操作，更適合基層醫院推廣使用。但其對AF篩查的特異性不高，尚需進一步的臨床研究證實LADS評分對AF篩查的作用。

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