301醫院疑難病例丨行走不穩、發現腎上腺佔位9月餘一例

金楠 中國人民解放軍總醫院

男性，31歲，主因「行走不穩、發現腎上腺佔位9月余」入院。

患者2006年8月無明確誘因出現行走不穩，為醉酒步態，逐漸加重。不伴頭痛、頭暈、噁心、嘔吐，無視物旋轉、耳鳴，飲水嗆咳，無肢體無力或感覺異常，無意識障礙。外院行MRI、數字減影血管造影（DSA），提示：小腦多發佔位病變、阻梗性腦積水、小腦扁桃體下疝伴脊髓空洞形成（圖1A）。腹部超聲提示：右腎上腺區實性佔位。行左頂枕開顱腫瘤切除術，上述癥狀部分緩解。術後病理提示「血管母細胞瘤」。為進一步明確腎上腺佔位性質收入我科。患者患病以來精神、食慾、睡眠尚可，二便正常，夜尿1~2次，大便3~5次/天，較乾結。近1年體重下降4 kg。2006年11月其自覺右側腰肋部隱痛，無放射痛，程度較輕，可以耐受，不伴發熱、噁心、嘔吐或大便性狀改變，未予特殊治療。病程中無血壓升高，無發作性心悸、頭痛、大汗或面色蒼白；無向心性肥胖、顏面潮紅、皮膚變薄、皮膚紫紋或毳毛增多；無四肢軟癱、煩渴或多尿。既往史：既往健康，否認高血壓、糖尿病或心腦血管病史，否認結核病史。家族史：父親30歲前於當地醫院診斷為「腦瘤」，曾手術治療，49歲病故（病因不詳）。目前體檢。1姐、2兄，其中一兄與患者為孿生子，該孿生兄長於2005年行「腦瘤手術」，術後病理同為血管母細胞瘤。余家族成員體健，無類似疾病患者。

【查體】

身高168 cm，體重45 kg，體重指數（BMI）15.9，心率66次/分，卧位血壓110/70 mm Hg，立位血壓115/70 mm Hg，甲狀腺未觸及，心肺、腹部查體未及異常體征。步態不穩，Romberg征閉目（ ），余神經系統查體（-）。

圖1. A小腦腫瘤，B右腎上腺佔位

入院後完善檢查：監測血壓110~140/70~90 mm Hg。血尿便常規、肝腎功能、血脂、血清電解質、凝血功能均正常；血清四項陰性。75 g OGTT試驗及糖化血紅蛋白均正常（表1）。甲狀腺、性腺功能正常。PTH 25.48 pg/ml（正常）。腎上腺功能均在正常範圍：皮質醇節律（表2）、卧位腎素、血管緊張素、醛固酮水平（表3）及24小時CA 146.9~237.3 nmol/L，VMA 20.4~33.0 μmol（均正常範圍）。腹部超聲：右側腎上腺區低回聲佔位，約4.2 cm×3.5 cm，邊界清楚，下腔靜脈局部受壓，CDFI提示其內未見明確血流信號。甲狀腺、甲狀旁腺、雙側睾丸、附睾及心臟超聲未見異常。眼底檢查：先天性橫視盤，未見血管瘤。腹部增強CT：右側腎上腺體積異常增大，呈橢圓形不均勻密度減低影，大小約4.5 cm，增強掃描動脈期不均勻強化，門脈期進一步強化。右腎前緣可見一小圓形低密度灶，直徑約1.0 cm，增強掃描未見異常密度影，胰腺體尾部可見兩個小圓形低密度沼，大小約1.1 cm，增強後病變未見明顯強化（圖1B）。余未見異常。印象：右腎上腺病灶，考慮嗜鉻細胞瘤；胰腺囊腫。6月23日起口服酚苄明，5 mg/d起逐漸增加至7.5 mg，2次/日。充分準備後，於2007年7月13日行經腹右側腎上腺腫瘤切除術。術後血壓96~120/60~80 mm Hg。病理診斷嗜鉻細胞瘤，4 cm×3.5 cm×2.5 cm，未侵犯包膜。免疫組化：CgA（ ），Syn（ ），EMA（-），Inhibin（-），Melan-A（-），MSE（ ）。

VHL綜合征

表1. 75 g OGTT試驗

註：HbA_1c5.0%（正常範圍）。

表2. 血清ACTH、皮質醇節律

註：24小時UFC 720.0 nmol（正常範圍）。

　　表3. 卧位腎素-血管緊張素-醛固酮水平

註：24小時尿醛固酮＜2.77 nmol/L（正常範圍）。

【知識回顧及病例分析】

患者青年男性，慢性病程，以神經系統癥狀起病，外院病理診斷為小腦血管母細胞瘤，診治過程中發現右腎上腺佔位，雖無臨床癥狀且多次查尿CA、VMA正常範圍，結合其病史、影像學表現及可疑陽性家族史，仍考慮靜息型嗜鉻細胞瘤可能性大。最終為手術後病理所證實。在有陽性家族史的情況下，患者存在一種典型的VHL腫瘤即可診斷。沒有家族史的患者具備兩處以上的血管母細胞瘤或兩種典型的VHL腫瘤亦可確診。本例患者無明確家族史，但其本人合併腎上腺嗜鉻細胞瘤、小腦母血管細胞瘤以及胰腺囊腫，因此可最終診斷為von Hippel-Lindau綜合征。此外，根據病史，其父親及孿生兄弟亦可能為本病患者，母親、一姐、長兄及其二人子代均體健。我們可高度懷疑父親攜帶該病基因雜合子，並以50%概率遺傳給子代，此為常染色體顯性遺傳病典型遺傳特徵。

　　von Hippel-Lindau（VHL）病是一種遺傳性的多發性腫瘤綜合征。致病基因的攜帶者將會發生多系統、多器官的腫瘤，包括視網膜、小腦或脊髓的血管母細胞瘤，嗜鉻細胞瘤，腎透明細胞癌，胰島細胞腫瘤，內淋巴囊腫瘤，腎臟、胰腺、附睾以及闊韌帶的囊腫或囊腺瘤。轉移性的腎癌與小腦血管母細胞瘤所產生的神經系統併發症是患者死亡的主要原因。本病病因為VHL基因突變，國外研究顯示，每36 000名新生兒中約有1名攜帶致病基因，超過90%的攜帶者在65歲前將發病。本病常呈染色體顯性遺傳，子代患病的可能性約為50%，攜帶致病基因的家族中常常有多人同時患病。由於基層醫療機構的醫療技術和相關診斷設備的局限性，VHL相關腫瘤在早期診斷上存在較大的困難，往往以嚴重的併發症起病、就診；同時由於其腫瘤呈多中心、多器官發生的特點，患者常需進行多次手術，有些患者在一生中甚至需接受超過20次的手術治療。

　　1895~1936年間，von Hippel和Lindau等人的工作逐漸勾勒出了VHL病的全貌。目前認為，在有陽性家族史的情況下患者存在一種典型的VHL腫瘤即可診斷。典型的VHL腫瘤包括血管母細胞瘤、腎癌和嗜鉻細胞瘤。

　　突變基因：遺傳學研究直至1993年才首次揭示出本病的致病基因，即VHL基因。VVHL基因位於染色體3p25~26，總長約14500 bp。包含3個外顯子。其編碼的VHL蛋白由213個氨基酸組成，分子量28~30 kD，由α和β兩個結構域組成。VHL蛋白參與HIF-1α的降解。HIF-1α與HIF-1β組成異源二聚體-HIF，後者為一轉錄因子，可活化多種參與低氧條件下血管形成、紅細胞形成、能量代謝、凋亡和（或）增殖的基因。HIF-1α亞基只有在被羥化後才能被VHL蛋白所識別、降解。由此，VHL通過參與HIF-1α的降解抑制HIF在正常氧環境下的功能。一旦VHL蛋白功能異常，即可導致HIF功能不受抑制，進而產生富血管的腫瘤（如血管母細胞瘤、腎癌等）。VHL基因為一腫瘤抑制基因。根據Knudson的兩次打擊假說：對於一個正常細胞，兩個VHL基因的拷貝全部失活才會將其轉變成一個腫瘤細胞。VHL基因的胚系突變存在於所有家族性或是散發的典型VHL病患中。然而突變的位點及類型則多種多樣，幾乎遍佈於整個VHL基因（表4）。其中錯義突變（導致VHL蛋白中一個氨基酸的位置）發生於40%的VHL家族。微缺失（1~8 bp）、插入（1~8 bp）、移碼突變和無義突變均可導致蛋白質翻譯的提前終止，存在於約30%的VHL家族中。大片段的缺失（可能包含整個VHL基因）佔據另外30%的突變。在VHL基因胚系突變的攜帶者中，腫瘤常常表現為多中心和雙側的發生，並且發病年齡較低。體細胞突變：在非家族性（VHL相關）的腫瘤中，腫瘤的發生被認為開始於VHL腫瘤抑制基因兩個拷貝的獨立突變。VHL基因的體細胞突變在散發的腎透明細胞癌中經常見到。目前嗜鉻細胞瘤中檢測到VHL基因突變有36種，多數為點突變，最常見為L188V。基因型與表型相關分析顯示突變形式主要為錯義突變。然而，VHL病中遺傳異質性很強，具有共同突變位點的家系很少。根據Zbar B等人的研究，Q73X、N78S、P86L和S111N為VHL病中發生率較高的突變，曾在兩個以上的家系中被檢出。

表4. VHL病的臨床分型及常見突變

　　病理生理：基因與表型的相關性。目前的研究大多認為1型VHL由VHL蛋白功能的缺失引起，VHL2A與2B型中，VHL蛋白功能的缺失與異常獲得常常並存：2C型則由VHL蛋白（異常）功能的獲得所致。但這一理論仍僅僅是研究者們的假設，需要進一步證實。

　　治療：國外研究證實，對攜帶VHL基因突變的高危人群進行定期的臨床檢查和確診VHL病患者施行早期手術是減少本病發病率和死亡率的最好方法，而這些工作均有賴於對疾病的早期診斷。如上文所述，VHL病常常以相關腫瘤的所產生的癥狀或併發症（如嚴重的高血壓，顱內或眼底出血）為首發癥狀，因此對先證者及其家族成員進行脫氧核糖核酸（DNA）檢查尤為重要。DNA分析可用來印證臨床診斷，並且篩選可疑的VHL患者。國外常用的策略是：對符合下述條件者均應進行基因分析：①典型的VHL患者或其一級親屬；②攜帶VHL胚系突變的家族成員；③可疑的VHL患者；④同一器官內發生多中心腫瘤、雙側腫瘤、兩處以上器官受累，青年起病的VHL相關腫瘤患者（＜50歲的血管母細胞瘤，＜30歲的腎細胞癌）；⑤單發的血管母細胞瘤、腎癌或嗜鉻細胞瘤患者的家族成員。

　（來源：《內分泌代謝病臨床經典案例》）