EGFR突變的癌友，選哪種免疫治療？

其實，咚咚腫瘤科已經說了無數遍：EGFR突變的肺癌病友，不太適合接受PD-1抑製劑治療。但是，不死心的病友們依然每天都在問這樣的2個問題：為什麼不推薦？既然不推薦PD-1抑製劑，那麼應該怎麼辦？今天，讓蘿蔔醫生，再對這個問題進行一次全面深入的回答。

為什麼不推薦用PD-1抑製劑？

1：攜帶EGFR突變的晚期肺癌，有很多靶向葯可以用：已經上市的就有易瑞沙、特羅凱、凱美鈉、吉泰瑞（阿法替尼）、泰瑞沙（AZD9291）等，這些靶向葯有效率很高（達到甚至超過70%-80%）、副作用也不大、生活治療改善明顯、生存期也有所延長。所以，鼓勵首選這些靶向葯治療。

2：攜帶EGFR突變的晚期肺癌，PD-1抑製劑的有效率偏低：2016年9月CCR雜誌上一項回顧性研究發現，EGFR野生型（也就是沒有突變的病人），PD-1抗體的有效率為23.3%；而EGFR突變的病人，有效率僅為3.6%。今年的美國臨床腫瘤學大會上，Katie教授總結了3項最大型的臨床試驗的數據，攜帶EGFR突變的人群，PD-1抗體的療效和化療差不多。

3：一部分EGFR突變的病友，使用PD-1抑製劑，可能出現疾病「爆發進展」。這一點，詳見：什麼，PD-1抗體竟讓部分腫瘤爆發進展！，EGFR耐葯後選擇PD-1？有效率低，還會爆發進展！

PD-1抑製劑，為何有效率這麼低？

EGFR突變的肺癌，為什麼會對PD-1抑製劑不敏感？目前的解釋只要是兩個：

1：攜帶EGFR突變的晚期肺癌，由於含有這個最重要的驅動基因，腫瘤組織本身的總突變數量可能是偏少的，導致對機體的免疫系統刺激不夠——換句話說，由於EGFR基因突變的致癌功能實在是太強大，它一個老大帶上少數幾個小弟就把肺搞癌症了，其他基因都還是正常的，人體的免疫系統就失去了警惕性。沒有EGFR基因突變的肺癌，則不然，這類病人的肺癌是由於好多個（幾十上百乃至上千個），功力不那麼深厚的壞蛋，「齊心協力」才促成的，這麼多「壞分子」，人體的免疫系統發現它們的概率就大大提高了，因此對於這類肺癌，PD-1抗體等免疫治療的有效率就更高。

2：EGFR基因突變，導致癌組織高表達CD73以及腺苷酸。這一點是最近兩三年的新發現。CD73和腺苷酸，是兩個會導致免疫抑制的重要分子，本來是機體用來防止過度的免疫反應導致組織發炎壞死的一種自我防禦機制。結果，肺癌細胞很聰明，它也學會了這一招：癌細胞通過高分泌腺苷酸，激活了周圍的免疫細胞上的腺甘酸受體，尤其是A2AR，導致周圍的免疫細胞都被腐化和麻痹了，不能有效地殺傷癌細胞。這個過程和PD-1/PD-L1沒啥關係，你用PD-1抗體去治療，當然沒啥大的用處。

有前景的免疫治療新葯：腺苷酸受體抑製劑

既然，腺苷酸及其受體高表達，很可能是導致肺癌細胞逃脫免疫追殺的原因之一；那麼，研發腺苷酸受體的抑製劑，就是很有可能的抗癌新葯。

CPI-444，就是一個靶向腺苷酶A2a受體的免疫治療新葯，今年的美國臨床腫瘤學會議，公布了一項Ib期臨床試驗的結果：入組了34名對PD-1/PD-L1無效或耐葯的肺癌/腎癌患者，接受CPI-444單葯治療，或者接受CPI-444聯合PD-L1抗體治療。結果發現，對PD-1抑製劑治療無效的26位肺癌患者，疾病控制率是50%，其中單獨CPI-444的疾病控制率為36%，聯合PD-L1抗體一起使用的控制率是71%。參考文獻：[1]Gainor JF, Shaw AT, Sequist LV, et al. EGFR Mutations and ALK Rearrangements Are Associated with Low Response Rates to PD-1 Pathway Blockade in Non-Small Cell Lung Cancer: A Retrospective Analysis. Clin Cancer Res. 2016;22(18):4585-93[2]Young A, Mittal D, Stagg J, Smyth MJ. Targeting cancer-derived adenosine: new therapeutic approaches.[3]http://abstract.asco.org/199/AbstView_199_186068.html

推薦閱讀：