日日見君不識君？不得不說的「分子力學」
對，就是薛定諤方程！老師說，不要問為什麼！這是空降方程！沒有辦法用更基本的方程去推導！於是，所有人都跪了！請問這是什麼東西？其實直到現在小編也不理解，我相信當時老師必然也是不懂的。因此談到量子力學的時候我們盡量避免此類方程出現在小編的文章中，力圖用像小編這種平均智商的人的方式理解量子力學。所以說到量子力學，我們從哪裡開始呢？我們就先物質波開始說起吧。說到德布羅意，說到這裡大家都知道了，就是物質波理論的創立者，物質波也叫德布羅意波。這傢伙在當時可是一個真真正正的高帥富！在父親和哥哥去世後，德布羅意承襲了法國公爵兼德國親王爵位，放在現在就是比王思聰還王思聰的人物。在二十世紀初的巴黎，年輕的德布羅意的興趣突然從中世紀史轉移到了物理學上，特別是當下時髦的量子理論。當時認為物質可以分為兩種類型：實物和場。實物比如質子、電子等等，場比如電場、磁場、引力場等，認為光是傳播著的電磁場。但是已經有很多實驗出現了難以解釋的矛盾。為了解決這些矛盾，普朗克提出了量子假說和光具有粒子性的新奇觀點，愛因斯坦也用量子假說來解釋了光電效應。博士論文中德布羅意做出了大膽假設：任何一個運動著的物體，小到質子、電子，達到行星、太陽，都是波，都具有波動性，而不是僅僅光具有波粒二象性。德布羅意還提出了物質波波長和物質動量、能量的關係：
同時，他還提出了電子應該具有波動性的預言：從很小的孔穿過的電子束能夠呈現衍射現象！隨後在戴維孫-革末試驗中真的驗證了電子的衍射現象！根據德布羅意波長公式，因為普朗克常數（h）太小，大約等於（6.62606896×10-34 J·s），由於宏觀物體的尺寸遠大於德布羅意波波長，因此其波動性無法被觀察出來。當然，在某些條件下，比如超低溫狀態下，原子氣體的波色-愛因斯坦凝聚、超流體、超導體等也會有宏觀的量子效應。但是在微觀世界，比如原子周圍的電子就有明顯的量子效應，這時候無法用經典的牛頓力學來描述其行為。而在化學研究中，原子之間成鍵就是電子云的交疊，因此現代的價鍵理論是建立在量子力學的基礎上的。當時在瑞士蘇黎世，大物理學家們總是兩周開一個學術研討會，討論一下物理學最新進展，經常邀請一些大牛做些報告。德布羅意提出他的物質波理論後，德拜邀請薛定諤做了一個關於德布羅意博士論文的一個報告。傳說在探討會上，薛定諤將波粒二象性講得淋漓盡致，觀眾們也聽著津津有味。德拜在會上指出，既然粒子具有波動性，是不是有一種能描述這種量子波動性的波動方程？薛定諤因此受到鼓舞，開始著手建立一個波動方程，這就有了文章開頭將的著名的薛定諤方程！關於薛定諤方程大家可以找到非常多的相關資料，小編就不多講了（其實是小編也整不太明白。）大體來講，薛定諤方程本身是個偏微分方程，其解就是一個函數，這就是波函數。通常，直接求解薛定諤方程可以解決比如氫原子和內部電子波函數等簡單問題，如果是一個多原子的複雜體系，那就是現在的計算能力無法企及的！當然對於多原子體系還可以通過BO(波恩-奧本海默近似)來簡化一些計算，以此可以作為一些半經驗量化、ab initio計算的基礎。就算基於這些方法也只能計算原子數量小於1000的體系。所以，量子力學雖然是精確描述微觀體系的方法理論，但是在蛋白-藥物體系卻受到很大的限制！基於此才需要尋求通過經典牛頓力學的近似演算法。那現在我們來考慮一下原子乃至分子級別是否會有量子效應，還是像宏觀物體一般用牛頓力學就可以描述？其實，原子是可以出現量子效應的！現在實驗上已經可以通過俘獲單個原子並冷卻到十分接近絕對零度（~100nK）來使原子獲得量子效應，並且加拿大D-Wave公司宣稱通過此方法造出了量子計算機！如果正常的室溫下的原子也有量子效應，就無法用牛頓力學來模擬原子或分子的行為。那麼什麼條件下可以忽略量子效應呢？其實，在越低的溫度和越高的頻率下，物體更易產生量子效應，因此當下面不等式成立的時候就可以用牛頓力學來描述體系：
即當熱力學能遠遠大於物質波能量的時候，可以忽略量子效應。反過來，量子計算機的原理就通過降低溫度減小熱力學能來迫使原子出現量子效應。根據該不等式，我們可以計算在接近自然室溫條件下當物質波的頻率多少時可以忽略量子效應：
因此當頻率約為6次/ps 的時候，任何波或物理震動都會有量子效應，無法用牛頓力學描述。
反過來當任何的運動發生周期在10-13之下都是無法用量子力學描述的。現在我們回過頭來考慮一下蛋白和有機藥物分子內部涉及哪些程度的運動。首先我們來考慮共價鍵的震動，由於粒子的熱運動使得共價鍵兩端的原子都有互相遠離的趨勢，但共價鍵的存在會將其往回拉，因此形成一定頻率的震動並且震動頻率和鍵能成正比。通過計算可以獲得H-O之間共價鍵的震動頻率大約為90次/ps，換句話說每次的運動周期在10-14s，因此毫無疑問，共價鍵的震動將呈現量子特性，無法用牛頓力學描述。那麼有沒有某些圍繞原子的震動或擺動是脫離量子效應，能夠用牛頓力學描述的呢？其實蛋白質內部有多種類型的運動，小到原子的運動、共價鍵的震動，大到共價鍵的轉動、蛋白邊鏈甚至整個loop的運動，時間尺度可以從10-15S到10-1S之間，因此有些是量子範疇，有些則是可以用牛頓力學來描述。現在已經證明，蛋白質內部的某些剛體運動，比如蛋白的螺旋摺疊、蛋白二級結構的形成、藥物分子-蛋白結合過程等等，時間尺度從1ns到1S不等，遠遠超過了量子力學和經典力學的邊界，所以被可以認為用經典力學來描述就足夠！因此，只要我們不研究原子的周期震動、共價鍵震動乃至電子運動，而研究蛋白、蛋白側鏈、蛋白摺疊、蛋白-小分子相互作用等重要過程，其實都屬於經典牛頓力學範疇，這就是隱藏的分子力學基礎。
上圖描述了不同的模擬和實驗方法研究的空間和時間尺度；分子力學基本方法既然在原子和分子這個微觀尺度下可以用經典力學方法模擬某些運動，那我們就要建立一些數學方法和模型來模擬分子體系的行為。在分子體系內部，化學鍵都有「自然」的鍵長值和鍵角值。分子要調整它的幾何形狀（構象），以使其鍵長值和鍵角值儘可能接近自然值，同時也使非鍵作用（van der Waals力）處於最小的狀態，給出原子核位置的最佳排布。
因此我們需要一個物理量來衡量體系內的原子分布是不是符合「自然狀態」，這個物理量就是所謂的勢能（Potential Energy）。哦！勢能—大家喜聞樂見的一個物理量！我們可以類比一下其他的勢能，比如重力勢能和彈性勢能。重力勢能和彈性勢能都能用於描述在重力場中或者某個彈性係數的彈簧中，因為物體位移所攜帶的轉化為其它能量的潛力，比如重力勢能和彈性勢能都可以轉化成動能。因此這也暗示了，勢能越高體系往往越不穩定，因為攜帶了更多可以轉化的潛力。
彈性勢能表達式，l0代表彈簧平衡狀態的長度。我們定義的勢能就是分子體系中各種能量的總和，雖然相比於彈性勢能和重力勢能，分子體系的勢能的組分更複雜些，我們可以把它分成兩大類：共價鍵勢能和非共價相互作用能。共價鍵勢能，包括化學鍵的伸縮、彎折和扭轉。非鍵相互作用能，包括范德華力、空間排斥、靜電吸引和排斥相互作用。
那在分子力學中如何來描述比如鍵的伸縮能，角度的伸縮能等等呢？請看下面的勢能函數：
看了是不是很熟悉？沒錯，就是彈性是能的計算模型！所以說分子力學就是用經典牛頓力學的方法運用到分子體系！至於比如靜電勢能就可以用點電荷或偶極矩發來進行計算：
范德華相互作用一般就用Lennard-Jones勢函數來計算：
從以上的勢能計算公式中看到，在分子力學中，勢能只和原子間的相對坐標及原子帶有的局部電荷相關。而大家經常提起的力場其實是規定了不同原子類型所帶的局部電荷和勢能計算的一套方法！通過對勢能函數的計算和優化，可以獲得分子體系內各個原子之間處在什麼樣的相對坐標分布的情況下勢能最低，這就是所謂的分子的低能構象或優勢構象。雖然目前大部分主流的藥物設計軟體都含有一定的量化計算模塊，但是因為量化計算的計算量極大，在進行多原子體系計算的時候顯然不太現實，因此常用的藥物設計分子模擬方法還是建立在經典力學範疇的分子力學上。分子力學中能處理的最小例子是原子，而如果要研究電子或更微觀的體系，或者某些時間尺度在10-13S之下的運動則要用到量子力學方法。而實際上，在藥物設計過程中基本不需要精確計算電子密度分布、化學鍵震動等小於原子的微觀量計算。因此，基於經典力學的基礎方法，可以來進行分子構象檢索、分子動力學模擬、分子對接、相互作用模擬等等一些上層的應用。可以說分子力學是計算機輔助藥物設計中最常用的方法！這也是為什麼小編要向大家介紹分子力學基礎理論的原因。我們理解了分子模擬最底層的理論基石，才能更融會貫通地掌握和應用上層的模擬演算法及工具。此文就當小編拋磚引玉，期待各路大俠給小編留言，討論切磋~更多資訊，請關注我們的公眾號！
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