ESPEN腫瘤患者營養指南（2017）（上篇）

中國抗癌協會腫瘤營養與支持治療專業委員精準腫瘤營養學組與北京康愛營養醫學研究院

聯合組織編譯

終審：

石漢平

中國科學院北京轉化醫學研究院/北京航空總醫院

張小田

北京大學腫瘤醫院

翻譯及審稿（按姓氏拼音排列）：

曹 振 武漢大學中南醫院

陳蓮珍 中國醫學科學院腫瘤醫院

叢明華 中國醫學科學院腫瘤醫院

方 玉 北京大學腫瘤醫院

付振明 武漢大學人民醫院

勾紅峰 四川大學華西醫院

李紀鵬 第四軍醫大學西京醫院

劉英華 解放軍總醫院

欒春娜 北京康愛營養醫學研究院

商維虎 北京康愛營養醫學研究院

王 燕 河北醫科大學附屬第二醫院

謝雯霓 深圳市第三人民醫院

楊 劍 第三軍醫大學大坪醫院

楊柳青 中國科學院北京轉化醫學研究院/航空總醫院

朱翠鳳 南方醫科大學深圳醫院

註：經第一作者許可，ESPEN腫瘤患者營養指南（2017）中文版只作為行業內學習交流，不作任何商業印刷出版盈利之用。

原文地址為：https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27637832

第一章 背 景

翻譯：欒春娜

審稿：曹 振 楊 劍 楊柳青

A. 腫瘤患者和倖存者的營養及代謝紊亂對臨床轉歸及營養治療目標的影響

何謂「腫瘤患者」？腫瘤患者即被確診患有腫瘤，等待或正在接受抗腫瘤治療，或對症治療，和/或姑息治療的患者。腫瘤被治癒的患者被稱為「腫瘤倖存者」。

我們需要認識到，「腫瘤患者」這個定義相當廣泛，涵蓋腫瘤治療的不同階段的人群，包括新輔助治療、根治性治療、輔助治療以及對不可治癒性疾病進行姑息治療。患者確診時，可能處於腫瘤發展軌跡上的任一時期，然後逐漸進入治癒或姑息治療階段；在不同階段中，營養治療的理念需要進行相應調整（見圖1）

圖1：腫瘤患者及倖存者的疾病發展過程。倖存者的腫瘤複發常導致疾病不可治癒。在疾病進展和重複的治療循環中，支持治療和姑息治療的要求會發生變化。營養不良可能隨時發生並將持續發展。在整個疾病過程中，建議對所有腫瘤患者進行營養不良篩查和評定。臨終期治療應著重於癥狀支持治療包括緩解飢餓和乾渴，所有額外的營養支持可能弊大於利。

最近幾年發表了若干用於描述腫瘤患者營養不良和代謝紊亂的不同體系和特殊定義（21-23）。不同於簡單的營養不良，腫瘤患者的負能量平衡和骨骼肌丟失，是由食物攝入減少和代謝紊亂的綜合作用引起的，後者如靜息代謝率增高、胰島素抵抗、脂肪和蛋白分解增加等均會加劇體重丟失，這種代謝紊亂可能源於宿主或腫瘤本身，由系統性炎症反應和分解代謝因子導致。由於這些代謝異常的存在，只有部分腫瘤相關的營養不良可通過常規的營養支持糾正。關於腫瘤相關營養不良（22）或惡液質（21）的核心概念有許多措辭，儘管用詞可能不同，但均認可存在食物攝入減少和代謝紊亂（24）。腫瘤學中也出現了新的術語，包括肌肉減少症、惡液質前期和難治性惡液質。然而，這些術語仍處於提議的階段，尚不能用於實踐操作。因此，除非明確說明，我們盡量避免使用這些術語，寧可單獨陳述營養不良的病理生理學及臨床症候群包括系統性炎症反應、厭食、能量攝入、肌肉/脂肪量消耗以及體力活動降低。

腫瘤患者的主要代謝改變

1、腫瘤患者常存在營養攝入不足，並與體重降低相關，體重丟失可能比較嚴重

攝入減少的原因複雜多樣，原發性厭食症是中樞神經系統性厭食，其導致的食物攝入減少可能因繼發性口服攝入不足而加重，部分可通過合適的藥物治療得以糾正。導致攝入減少的主要繼發性原因包括口腔潰瘍、口腔乾燥、牙齒疾患、腸梗阻、吸收不良、便秘、腹瀉、噁心、嘔吐、腸動力降低、化學感應改變、無法控制的疼痛以及藥物不良反應等。除非有特殊禁忌證，為了避免出現飢餓，由腸道衰竭或完全梗阻等導致的完全不能進食，需要及時實施人工營養。隨時間推移，即使食物攝入僅有部分減少也會導致嚴重能量不足，這種情況下，需考慮每日能量不足的程度（如能量需求的25%,50%或75%）、預計持續時間、以及機體儲備的損耗程度。

最近一項國際大樣本研究對11000例晚期腫瘤患者進行了分析（25），制定出一個評估機體儲備損耗程度的分級系統，其中低體質指數和體重丟失量均可獨立預測總生存。在這個包括年齡、性別、腫瘤部位、分期和體力狀態的多變數分級系統中，輸入體質指數和體重丟失後，此分級系統將會得出幾個中位生存期明顯不同的組別 （0級=最長，4級=最短生存）。

圖2. 分級系統（0-4級）用以預測晚期腫瘤患者的總生存。其基於體質指數和體重丟失進行分組，中位生存期明顯不同 （0：最好；4：最差預後）。（p<>

2、肌肉蛋白消耗是腫瘤惡液質的標誌，嚴重影響生活質量，影響身體機能和治療耐受

腫瘤患者人體成分分析顯示，骨骼肌丟失（伴或不伴有脂肪丟失）是腫瘤相關營養不良的主要問題，可預測體力狀況、術後併發症、化療不良反應以及死亡率（26,27）。普遍接受的嚴重肌肉丟失指的是絕對肌肉量低於正常人群的第五個百分位數。可通過下述方法評定：測量上臂肌肉區域的中間位置（男性<32>m²；女性<18>m²）；由雙能x線吸收法測得的四肢骨骼肌指數（男性<7.26>m²；女性<5.45>m²）；由腫瘤CT影像測得的腰部骨骼肌指數（男性<55>m²/m²；女性<39>m²/m²）；用生物電阻抗測得的全身去骨去脂質量指數（男性<14>m²；女性<11.4>m²）。肌肉量低於上述指標與腫瘤患者死亡率、手術併發症和系統性抗腫瘤治療過程中的劑量限制性毒性高度相關。因此，營養和代謝治療的目標，務必將重點放在維持或獲得肌肉質量上。鑒於很多腫瘤患者的體力活動和體能狀態受損，且常伴隨肌肉質量的進一步丟失，因此，推薦營養和運動的組合療法。

3、系統性炎症反應綜合征常見於腫瘤患者。儘管程度不同，但會影響所有相關代謝途徑，包括：

---蛋白質代謝：系統性炎症反應與蛋白質更新的改變、脂肪和肌肉量的丟失以及急性期蛋白質合成增加相關；

---碳水化合物代謝：系統性炎症反應常與胰島素抵抗和糖耐量降低相關；

---脂代謝：腫瘤患者能夠維持甚至增強脂肪氧化能力，尤其在體重丟失的情況下。

上述膳食攝入和代謝的綜合性紊亂，常通過營養治療、針對疼痛等癥狀的對症治療、藥物以及體力活動等來處理。運動和/或藥物的協同作用，可能會增加營養治療的療效，如改善肌肉合成代謝、控制炎症反應或胰島素抵抗。因此，本指南既考慮營養療法，又考慮相關的藥物和運動療法。

對臨床轉歸的影響

4、系統性炎症反應與乏力、體力活動減少、厭食和體重丟失等相關。即使能量攝入經常規營養支持後已恢復正常，該炎症綜合征也會損傷或妨礙骨骼肌重建。

5、腫瘤患者的體重丟失 （28）、體能表現降低（29）以及系統性炎症反應均與不良預後、抗腫瘤治療不良反應增加導致治療計劃減少或中斷，以及生活質量降低獨立相關。

6、體重丟失、體能表現降低以及系統性炎症反應彼此相互作用，導致患者總體狀況和健康的持續惡化。

營養治療的目標

7、營養和代謝干預目標是維持或改善食品攝入，減輕代謝紊亂，維持骨骼肌及機能表現，降低抗腫瘤治療計劃的減少或中斷的風險，改善生活質量。

8、腫瘤患者營養不足和代謝紊亂的發生率較高，應定期監控所有患者的相關指標，針對相關損害進行早期干預，以防止發生嚴重營養不足。

9、腫瘤相關營養不良的治療包括以下方面：

營養諮詢：由專業的健康管理人員實施，是營養療法的第一步。專業諮詢與簡單隨意的營養「建議」不同，是一種專門的、反覆的專業溝通過程，旨在使患者對營養問題有全面理解，可以促成其飲食習慣的持續改變。顯然，維持或增加能量和蛋白質攝入的最佳途徑是通過普通食物。然而，這往往非常困難。因此，除諮詢外，還需要進行口服營養補充。口服營養補充品屬市售的均質產品，通常是用於口服的營養完全的營養素混合物，最常被推薦作為自主飲食攝入的補充。

如果營養素攝入依然不足（見上），根據腸道功能情況，應考慮經口、腸內或腸外途徑給予補充性或完全性的營養支持，腸外營養可用於完全腸梗阻或腸衰竭患者。

---人工營養是通過腸內管路（腸內營養）或腸外輸注（腸外營養），非自主性給予營養素。

---運動療法包括日常生活中的體力活動、抗阻和有氧運動訓練、以及增加肌肉和/或增強肌肉力量的技巧。在本文中，運動療法旨在改善合成代謝從而促進營養素的儲存和利用。除營養不足外，腫瘤患者易發生體能下降。而活動減少則會導致肌肉萎縮，增強分解代謝信號，使得肌肉對合成代謝因子不敏感。

---藥物療法。嚴重營養不良的晚期腫瘤患者，藥物治療是主要的治療方法，用於a)刺激食慾 和/或腸道動力，b）降低系統性炎症反應和/或分解代謝過度， 或c) 增加肌肉量和/或促進合成代謝。

10、營養，尤其是人工營養，與風險、負擔和成本密切相關，需權衡預期收益並需患者知情同意。對於晚期腫瘤，營養治療的預期收益（與癥狀改善、肌肉量和功能以及腫瘤治療耐受性相關）會在死亡前的幾周和幾天內驟減。在本文中，人工營養的負擔和風險，如與喂飼裝置的物理連接、胃造瘺或中心靜脈置管、以及與喂飼裝置相關的併發症，必須要謹慎考慮。

11、營養素可能「餵養腫瘤」的爭論，無臨床證據支持，不應以此為由拒絕、減少或停止喂飼（7,30,31）。

12、為組織和實施營養風險篩查、營養和代謝參數評定、營養治療和結局監測，建議每個參與腫瘤治療的機構都對標準操作規程、崗位職責以及質量控制程序做出定義。崗位職責可通過詳細說明分解為一級（由腫瘤醫生、護士以及其它非營養專業的專家執行）和二級（由專業人員執行）營養相關活動。已經有專業人員嘗試組織了營養照護流程（32-36），這應成為一項跨學科任務。

第二章 腫瘤患者治療總論

翻譯：

王 燕（B1） 劉英華（B2） 謝雯霓（B3）

勾紅峰（B4） 楊 劍（B5）

審稿：

陳蓮珍 叢明華 方 玉 付振明

勾紅峰 李紀鵬 劉英華 欒春娜

商維虎 王 燕 楊 劍 楊柳青

B1部分：篩查與評估

高度共識

解釋

營養和代謝失調在腫瘤患者中很常見，對於預後具有重要意義（25，37），並可通過治療獲得改善（38）。營養風險篩查旨在提高認識並且做到早期識別和治療。為了行之有效，篩查方法必須簡單經濟，具備高度敏感性和良好特異性。因此，BMI（體質指數=體重/身高²）、體重丟失和食物攝入量指標可以直接獲得，或者通過被驗證的營養篩查工具獲得，如營養風險篩查2002（NRS2002），營養不良通用篩查工具（MUST），營養不良篩查工具（MST），微型營養評估修訂簡表（39）。

由於營養不良對醫療和經濟具有重要影響，一些國家已經實施了強制性的營養篩查（36,40,41）。公眾輿論住院患者中想像的和真實的營養不良也同樣敏感。顯然，強制性篩查的結局取決於 a）當篩查結果異常時採取的行動（進一步評估） 和b）開始的治療策略有效。對於如何評估篩查和哪個時間點應該啟動進一步的評估沒有達成一致意見。還應注意到的是，異常篩查結果本身尚不能提供足夠的信息來設計個體化營養途徑。

儘管前瞻性隊列研究顯示營養篩查可能具有某些益處（38），但尚無隨機臨床研究的證據證明在各種腫瘤患者中進行普遍篩查可以改善臨床結局或者降低發病率和死亡率（42,43）。然而，這些研究並未完全否定篩查，而是對目前的篩查、評估和治療策略提出了一些討論問題。

對頭頸部腫瘤等特定瘤種，或放化療等治療手段，常存在食物攝入減少但未合併嚴重代謝紊亂，此時營養干預是有效的，至少部分有效，可改善臨床結局（44,45）。在這些患者中，常規篩查、評估和適當營養干預可能取得很好的效果。伴有嚴重厭食症和代謝紊亂的患者，個體化的多學科支持治療可能改善該癥狀及紊亂，但難以完全糾正（46,47）。因此，篩查結果異常者應繼續進行更為詳細的評估，從而了解營養和代謝異常的原因及嚴重程度，及早發現能夠從合理的營養干預中獲益的患者。

進一步研究應加強患者的早期識別（如採用人體成分分析檢測潛在的肌肉丟失，或採用生物標誌物檢測炎症）以，改變干預時機或加強幹預效果。

共識

解釋

評估應當合理，告知患者，並指導干預。評估應在適當的間隔內重複，判斷營養干預的需求並監測其效果（合適的間隔如每半個月，每個月，每六個月）。與住院患者相比，門診患者進行評估更加困難，需要經由當地營養診療機構解決。

膳食攝入、人體組成、身體活動和主要的代謝模式被認為是影響腫瘤患者整體身體素質和功能的關鍵（21）。被篩查出的有風險患者，應當評估上述指標並且用於指導營養干預。目前對於評估方法尚沒有統一共識。常用的營養評估工具比如主觀整體評價法（SGA）（48），患者主觀整體評估（PG-SGA）(49，50)和微型營養評估（MNA）結合定性和半定量數據產生一個全面的「營養不良評分」（51），但缺乏對每個模塊的不足進行具體分級。

應儘早關注和解決食物攝入量減少。至少對口服能量攝入做到定性評估，如果可能的話，最好是定量評估，可以通過記錄食物和液體量、膳食史、食物回顧法或視覺或語言量表（52-54）。食物攝入量減少可能由多種原因導致。因此，營養治療應首先檢視影響攝入量的可糾正問題（如口乾、嗅覺和味覺的變化、噁心、嘔吐、義齒、黏膜炎或鵝口瘡、便秘、腹瀉、吸收不良、藥物不良反應、感染、急性和慢性疼痛，和心理痛苦）。

如果患者存在體液過多（胸腔積液、腹水和/或水腫），應當矯正體重。最好基於具體測量評估肌肉和脂肪儲存量。可進行不同複雜程度和可靠性的測量（如雙能X線吸收法（DEXA），人體學測量、腰三椎體CT掃描或生物電阻抗分析（BIA））（21）。

身體活動能力可以使用WHO/ECOG量表分級（0=正常，4=卧床）（55）或者遠期生活質量KPS評估0-100（56）。更多不同的工具可以用來監測日常活動量或定量監測身體活動能力（例如步行試驗）或肌肉功能（例如測功機）。

病理生理（調控）網路協同促進肌肉蛋白分解代謝和分解過程，是系統性炎症反應的特徵。系統性炎症的程度可通過測定血清C反應蛋白（CRP）和白蛋白進行評估。根據改良的格拉斯哥預後評分（MGPS）對炎症反應進行分級，可以高度預測腫瘤患者的發病率和死亡率（37）。對許多腫瘤患者來說，疼痛、乏力、便秘、噁心、嘔吐等相關軀體癥狀以及心理壓力（21）會進一步刺激分解代謝。

B2部分：能量和營養素需求

共識

解釋

因為只有少數樣本量較小的臨床研究評估了腫瘤患者的總能量消耗，因此該推薦的證據級別較低。但是，基於生物學合理性，即充分能量供給的益處眾所周知，以及長期營養不良和飢餓對代謝和臨床不利，該證據推薦強度為強。飲食攝入不足會導致慢性營養不良。為維持穩定的營養狀態，飲食必須滿足患者的能量需求，包括靜息能量消耗（REE），體力活動，以及能耗佔比很小的食物生熱作用。然而，對體重丟失同時伴隨代謝紊亂的腫瘤患者使用高能量人工餵養，可能難以增加患者體重（詳見A章節，聲明4），反而可能導致過度餵養，出現不良代謝效應。基於此，我們建議對所有患者，無論患有良性腫瘤還是惡性腫瘤，都應該制定一個科學合理的營養計劃。

沒有任何證據表明，充分的營養支持會加速人體腫瘤細胞的生長（57，詳見A章節，聲明11）

為評估腫瘤患者的總能耗（TEE），有必要考慮靜息能耗（REE）和與體力活動相關的能耗。

靜息能量消耗（REE）

有證據表明某些腫瘤患者的REE是提高的。以非荷瘤人群作為對照，間接測熱法（能量測定金標準）測得的腫瘤患者的REE可能不變、升高或降低。在進展期腫瘤患者中通過間接測熱法測定REE，大約25%患者較預期能量消耗增加10%，25%患者則降低10%。難以針對每個腫瘤患者，預測能量消耗的程度以及增高或減少的趨勢（58，59）。Lundholm（60）的大樣本研究顯示，以體力活動、人體成分、年齡和體重減少情況類似的人群作為對照，體重減少的腫瘤患者中大約50%處於高代謝狀態。同樣，在新確診患者中，與預計每千克去脂體重消耗的REE比較，約48%患者處於高代謝狀態（61）。

不同腫瘤患者的REE亦有不同。有研究報道胃癌或結直腸癌患者的REE一般是正常的（61-63）；而胰腺癌或肺癌患者的REE一般較預計為高（63-65）。儘管尚未明確REE是否與腫瘤原發部位相關，研究顯示肺癌患者的REE升高與全身系統性性炎症反應有關（66）。

關於抗腫瘤治療對REE影響的研究很少，且結果不一。Hansell等（62）觀察了15例結直腸癌患者，未發現根治性手術或肝轉移對患者REE有任何影響。以健康人群作為對照，Fredrix等（63）觀察了104例胃癌/結直腸癌患者以及40例非小細胞肺癌患者的術前和術後1年的REE水平，發現胃腸腫瘤患者術前REE基本正常，術後輕微升高；而肺癌患者術前REE明顯較高，根治切除術後則會下降，但如腫瘤複發REE不會下降。在12例新確診的小細胞肺癌者中，化療後血液循環中的炎症介質和REE水平則同時下降（66，67）。

總能量消耗

儘管許多腫瘤患者的REE升高，但晚期患者的總能量消耗（TEE）較健康人群往往減低（64，65）；主要原因可能與此類患者體力活動通常會減少有關。需要注意的是，能量攝入和能量消耗間的微小差異，會導致體重的進一步下降。利用可穿戴設備（Sense-Wear armband; Sensormedics Italia Srl））來監測日常活動獲得的少許數據顯示，體重穩定的白血病患者和卧床伴體重丟失的胃腸道腫瘤患者的TEE分別是24和28kcal/kg/d（68，69）。

總之，在營養治療開始前假定腫瘤患者的TEE和健康對照組相似應該是合理的。TEE可以用計算REE的標準公式和體力活動水平（PAL）的係數等來進行估算（64）。也可以通過拇指法則進行粗略估計，根據不同的體力活動水平，預測的TEE大概在25-30kcal/kg之間（6，7）。通過這些粗略估計得到的TEE，通常肥胖的患者會被高估，而嚴重營養不良的患者則可能會被低估。為了更為精確，可以用非間接測熱法測定REE，通過可穿戴設備記錄體力活動消耗。很重要的是，在治療過程中，應根據患者的體重和肌肉質量的變化，隨時調整能量的供給量（70，71）。

高度共識

解釋

支持這一聲明的證據級別為中等，因為現有研究主要關注代謝終點和益處，而沒有關注臨床結局。但是，代謝研究顯示蛋白質攝入增加可促進腫瘤患者肌肉蛋白質的合成代謝（72）。因此我們認為，這一潛在獲益可以證明使用高蛋白質飲食模式是合理的。

氨基酸總量

腫瘤患者的最佳氮供給量目前還無法確定，專家推薦的蛋白質供給量為：最少供給量（1g/kg/d）至目標供給量（1.2-2g/kg/d）之間（73~75），特別是缺乏運動和存在系統性炎症時（76），。眾所周知，高齡、缺乏運動和系統性炎症都會誘導「合成代謝抵抗」，即，對合成代謝刺激所誘導的蛋白質合成反應下降（77）。基於證據，對慢性疾病的老年患者而言，蛋白質推薦供給量為1.2-1.5g/kg/d（78，79）。

營養物質吸收後，REE和氮需要量的平均比值估計是130kcal/g氮（80-83）。由於實際上的氨基酸凈利用率小於100%，任何營養劑的REE/氮的比值應該更小，可能接近100kcal/g氮。

事實上，腫瘤患者的肌肉蛋白質合成代謝並不會完全中斷。幾項研究證實：這一合成過程不會受損，對膳食供給的氨基酸仍有應答，但合成需要量較年輕人和健康個體略微升高（84）。

根據最近的文獻綜述（85），要維持腫瘤患者的正氮平衡，氨基酸需要量可能接近2g/kg/d（見表1和2）。這與Winter等的最近研究一致，後者也發現中度惡液質的肺癌患者儘管有較嚴重的胰島素抵抗，包括葡萄糖利用和全身蛋白質合成代謝障礙，但是通過大量氨基酸供給，正常的蛋白質合成代謝反應可以重建。

對於腎功能正常的人群，每天攝入2g/kg蛋白質甚至更高是可以接受的（87）；但是對於急性或慢性腎功能衰竭的患者，蛋白質供給量不應超過1.0或1.2g/kg/d（88）。

氨基酸混合物的成分

普遍認為，如果營養支持時間較短，絕大多數腫瘤患者無需採用任何特定組方的氨基酸混合物（與來源於動物、魚、奶製品和植物的優質蛋白不同）（7）。但是在將來的研究中，需要特別關注存在顯著營養不良的患者，由於存在明顯能量和物質代謝異常，他們需要長達數周的營養支持。

關於腫瘤患者蛋白質需求的數據極其匱乏。從一項晚期腹腔腺癌患者的前瞻性、隨機、交叉研究中，Tayek等（89）和Hunter等（90）推斷——與標準氨基酸液體組方相比，富含支鏈氨基酸的全腸外營養支持（TPN）能增加蛋白質和白蛋白的合成。近來，Deutz等（91）也報道了一項隨機臨床研究的結果，與傳統的每日供給24g蛋白質的口服營養補充方案相比，給不伴有營養不良的晚期腫瘤患者口服補充富含亮氨酸和n-3脂肪酸的營養製劑，同時氨基酸的供給量高達40g時（0.48g/kg），可顯著增加肌肉蛋白質的合成率。

儘管基於生物學原理，在分解代謝狀況下，谷氨酸胺是條件必需氨基酸，但補充谷氨酸胺的作用仍存在爭議。最近一篇描述性綜述分析了補充谷氨酸胺對化療不良反應的影響，結果顯示24個口服補充的研究中只有8個證實臨床獲益，而12個腸外補充的研究中也只有6個獲益（92）。

共識

解釋

腫瘤患者的營養支持中，碳水化合物和脂肪的最佳比例尚不得知，但可從病理生理學角度進行考量。胰島素抵抗患者的肌細胞對葡萄糖攝取和氧化的功能受損，但是利用脂肪的能力是正常或增加的（93），因此提高脂肪/碳水化合物的供能比可能有益。對於腸內餵養，飲食的能量密度很重要，這可以通過增加脂肪比例得以實現。對於厭食的腫瘤患者，飲食建議大多強調增加能量密度，很多市售產品也是因其高能量密度而被認可。眾所周知，食慾減退、早飽、腸蠕動減少共同限制了低能量密度食物的攝入。

大多數有關營養底物代謝利用的干預性研究都是在靜脈給葯中或結束後進行的，以避免腸內給葯後腸道吸收不可預知的變化所帶來的干擾。1971年，Waterhouse和Kemperman發現腫瘤患者能夠有效動員和利用脂肪作為燃料源（94）。之後的研究也證實：在體重穩定和丟失的腫瘤患者中，內源性脂肪被吸收後能夠有效地動員和氧化（範圍從0.7-1.9g/kg/d即達到靜息能量消耗的60%至80%）（81,95-100）。與健康受試者相比，體重穩定的腫瘤患者中不同脂肪乳劑的代謝清除率均有所增加，體重丟失的患者甚至更為明顯（100）。

脂肪乳劑能夠提供必需脂肪酸，但由於大豆油富含n-6多不飽和脂肪酸，後者與促炎性前列腺素產生增加相關，因此對於標準大豆來源的脂肪乳劑的大劑量使用已被質疑（101）。橄欖油來源的脂肪乳劑含有20%的n-6多不飽和脂肪酸（足以提供必需脂肪酸的需要量）和65%的油酸。最近，富含n-3脂肪酸的脂肪乳劑也已經面世。通過與n-6脂肪酸競爭性拮抗，n-3脂肪酸可下調前列腺素PGE2的產生，激活過氧化物酶體增殖物激活受體（102），抑制基因參與的炎症過程（103），並由此減少炎症反應。大量生化和臨床證據表明，替代n-6來源的脂肪乳劑可減少炎症反應和免疫抑制，增強抗氧化效應，因此這類脂肪乳可能更符合生理需要（101）。但因缺乏臨床研究對比不同脂肪乳劑對腫瘤患者結局的影響，這些替代脂肪乳劑的價值尚未得到定論。

在腸外營養支持中，利用脂肪替代葡萄糖還有其它益處：可能降低與高血糖相關的感染風險。儘管研究主要針對非腫瘤疾病，但可能也適用於胰島素抵抗的腫瘤患者。此外，使用葡萄糖往往會導致水電解質紊亂。Gamble（104）首次證實葡萄糖會降低腎鈉排泄和細胞外液丟失。Bloom（105）認為這種影響是由胰島素介導的，後者通過增加交感神經活動，成為一種有效的抗利尿劑和抗利尿激素（106）。Rudman等人證實由葡萄糖為基礎的腸外營養對水鈉瀦留的影響（107），隨後Fan（108）、Bozzetti（109）、Gray和Meguid（110）等人則在腫瘤患者中也觀察到這種現象。腫瘤患者可能由於荷瘤狀態、噁心或使用嗎啡導致抗利尿激素（ADH）分泌增加（111）。此外，嚴重營養不良與細胞間隙水和溶質丟失相關，後者通過釋放下丘腦ADH，使得血漿滲透壓和鈉離子低於正常水平（112），其結果是細胞間隙遊離水減少，而內源性水的合成則因碳水化合物和脂肪氧化得以維持（113），同時體力活動的減少也使非顯性失水減少（114）。

高度共識

解釋

營養實施的前提是為患者提供營養充足的飲食，包括各類營養素，尤其是飲食中重要的營養素（115）。微量營養素缺乏的風險存在於各種形式的營養不良中，特別是（但不限於）水溶性維生素的缺乏（116,117）。對於腫瘤患者對維生素和微量元素的需要量，我們參考Strohle等（118）的綜述和最近由美國癌症協會（119）發表的聲明：「1）對限制飲食的腫瘤患者，使用多種維生素和礦物質生理劑量（約等於每日推薦供給量）的補充劑是有效的（120，121）、安全的（122）措施。同樣，其也適用於腫瘤患者放化療期間（122）。」

對於經口餵養和腸內餵養而言，每日微量營養素需要量可以參考WHO/FAO以及國家和國際營養學會的推薦（123-127）。同樣，腸外營養支持也應常規提供（除非有禁忌症）維生素和微量元素。超過一周以上的腸外營養必須補充維生素和微量元素。經口餵養時，一般建議維生素和微量元素的劑量參考當前膳食參考攝入量，除非某些臨床情況需要不同的攝入量（128）。全腸外營養時，補充微量元素可以避免這些元素血漿水平的下降（129）。

腫瘤患者經常發生維生素D缺乏（118），經常有關於維生素D缺乏與腫瘤發病率和預後的相關研究（130-134）。Bolland等人報道，通過對40項隨機對照研究的meta分析發現（其中7項研究記錄了腫瘤發病率）：對未經選擇的社區居住個人，補充維生素D（含鈣或不含鈣）降低骨骼或非骨骼事件的發生率不足15%。研究推斷以後的類似研究不可能改變這些結論（135）。最近的另一項系統評價也得出了類似結論（136）。但是，對腫瘤患者使用維生素D補充劑，能夠使缺乏的維生素D水平得以正常，但是否能夠改善預後目前仍不清楚。

一般來說，應避免使用單一大劑量微量營養素（119）。據估計有50%腫瘤患者過量使用補充劑或類似替代的醫療產品（137），其中維生素補充劑占很大部分（138）。一項超過230000名參與者的meta分析（68個隨機預防試驗）報道：沒有發現抗氧化劑的保護作用，但過量補充β胡蘿蔔素、維生素A、維生素E的受試者死亡率略有提高（139）。在一個超過290000人的前瞻性觀察研究中，過量補充多種維生素與前列腺癌死亡率升高顯著相關（140）。早期結腸癌患者中，使用維生素補充劑也並未改善複發率與總生存率（141）。Ristow等人在一項隨機對照研究中，給健康受試者進行4周的運動訓練計劃，同時補充維生素C（1000毫克/天）和維生素E（400 IU /天）或安慰劑，結果觀察到應用維生素抑制了運動對胰島素抵抗的改善（142）。吸煙者補充β胡蘿蔔素（25毫克）或維生素E（50毫克）5-8年後，並沒有減少，甚至還可能增加肺癌的風險（143）。無論是長期補充維生素E（400 IU /天）還是硒（200μg，來源於硒代蛋氨酸）都沒有對前列腺癌的發病率帶來有益影響（144）。一項包括4459例早期前列腺癌患者的前瞻性觀察研究顯示，補充硒劑量超過140μg /天的患者，其死亡率顯著增加，相對危險度2.6（145）。一項14641名美國醫師參加的隨機對照研究中，聯合補充維生素E（400 IU /天）和維生素C（500毫克/天）為期平均10年，對於腫瘤發病率沒有任何影響（146）。

B3部分：營養干預

共識

解釋

一般建議

遺憾的是，至今仍缺乏確定營養支持開始最佳時間的證據。然而，營養不良患者預後更差，而且代謝紊亂腫瘤患者，顯著營養不良難以逆轉（147，148）。因此，營養治療更適合在患者還沒達到重度營養不良時，而且診療目標中包括維持或改善營養狀況時開始（21,149）。因治療不良反應導致厭食或胃腸道功能缺陷的患者應該接受營養支持。接受積極抗腫瘤治療的嚴重營養不良患者應立即開始營養治療。

食物和進食不僅能夠維持身體健康，而且在穩定心理狀態和保持社交溝通上也扮演著重要角色，從而影響生活質量。營養諮詢應考慮並旨在維持或改善這幾個方面。這就要求確定個人習慣愛好，另外有效諮詢要求良好的溝通技巧，以確保患者高度依從個體化的營養建議（150）。

營養支持的形式

一般來說，營養支持的首選方式應該是營養諮詢，以幫助管理癥狀並且鼓勵進食高能量食物，或耐受性更好的流質飲食；富含能量和蛋白質的膳食有利於維持或改善營養狀況。 當高能量高蛋白質飲食不能有效滿足營養目標時，建議使用ONS。營養諮詢包括營養史、診斷以及營養治療。營養諮詢應該是基於營養診療，由經過培訓的營養專業人士 （註冊營養師/認證營養師或營養學家）執行（151），包含下述步驟：能量和營養素需要量的計算或測量、食物準備和/或改變食物性狀或營養素組成、增加餐次頻率、少食多餐、用高能量高蛋白添加物豐富餐食、提供口服營養補充、強調支持性治療以改善經口進食（例如治療黏膜炎和其它癥狀）、改善消化（如胰酶）或者吸收（如減緩快速的腸蠕動）、止吐葯和其它相關情況的飲食構建計劃。通過標準化診斷工具和治療流程使得指南對這些問題的處理建議更有可行性（151-154）。

如果患者不能充分經口進食可進行人工營養（如進食量少於需求量的50%超過一周或進食量只有需求量的50%～75%超過兩周）。決定人工餵養後，如果營養干預後（諮詢，口服營養補充）經口進食仍不充分，我們推薦腸內營養；當腸內營養仍不充分或不可進行時，推薦腸外營養。

支持營養干預的證據

研究表明，對營養不良或存在營養不良風險的腫瘤患者進行營養治療可以增加體重和能量的攝入，但並未提高生存率（154，155）。有充分證據表明，對輔助放療患者進行營養支持可以增加進食量和體重，並改善生活質量的某些指標（44，45，156）。尚缺乏營養治療對生活質量干預的系統回顧和meta分析（157），因此需要進一步研究。一項研究表明營養支持可改善遠期放射毒性和死亡率（158），但對於化療期間的營養干預缺乏明確結論（142）。

兩項近期系統回顧和meta分析討論了營養治療對臨床結局的影響（154，157）。Halfdanarson等的系統回顧和meta分析研究了營養諮詢對於生活質量的影響（157），納入5項隨機對照研究共488例患者，是否接受營養諮詢在生活質量的標準均數差是0.56（95%CI是0.01-1.14，p=0.06）。儘管數據的統計學意義為邊緣性，但結合支持營養干預的點估計值，認為對進食差或體重丟失的患者進行營養諮詢是合理的。

Baldwin等的系統回顧探討了存在營養不良或營養不良風險的腫瘤患者中膳食干預（包括營養諮詢和/或口服補充）的效果（154），納入13項RCT或類似性質研究共1414例患者，未顯示生存率存在差別（RR=1.06，95%CI為0.92-1.22，p=0.43；無異質性，I2=0%）。總體生活質量量表、「情緒功能」、「呼吸困難」和「喪失食慾」量表評價顯示，生活質量顯著提高（包括所有研究和剔除有高異質性的研究）。然而，只有那些接受(輔助)放療的患者（原發灶已切除）才能獲益，接受全身化療的研究未顯示獲益。營養干預顯著增加了體重（體重的平均差為1.86kg，95%CI是0.25-3.47，p=0.02），但干預存在明顯異質性。接受營養治療組相比接受普通醫療服務組在能量攝入方面有顯著提高，但組內存在高度異質性。進一步分析發現同時提供膳食建議和營養補充的效果最好。

高度共識

解釋

我們不推薦一切沒有臨床證據，功效未證明或可能有害的飲食形式。特殊傷害可能包括繼發的微量營養素缺乏，營養不良惡化以及經濟負擔。沒有任何飲食可治癒腫瘤或者防止腫瘤複發。不同地域和文化背景下，不同的、複雜的甚至是互相矛盾的飲食建議常宣稱能夠抗腫瘤生長或作為抗腫瘤飲食（159,160）。許多情況下，支持這些論點的既不是科學推理也不是可靠證據，這些信息不是來自同行評審過的文獻，而是來自大眾文學和網上的奇聞異事或無法查證的出處。一些飲食方式極為流行（特點為強烈的熱情，尤其是短暫的，不考慮飲食的品質；是一種狂熱）。極端飲食方案（例如富含碳水化合物或富含脂肪的方案）的依從性較低，（161,162）。

某些飲食建議可能增加營養不良的風險，或者加重營養不良，不應鼓勵。這些短暫流行的飲食方案通常嚴格限制某種特殊食物的種類和數量，而且，多數會限制食物攝入；可能會增加能量、脂肪和蛋白質攝入不足的風險，也會增加微量營養素缺乏的風險；這些飲食也是低能量密度，和/或低蛋白質含量的。對於已經存在營養不良的腫瘤患者，這些都是有害的，應該避免。然而，患者經常渴望討論關於飲食的選擇，並且希望通過「保護性」食物來抗擊腫瘤。患者需要通過客觀的討論和諮詢，認識、承認飲食不足或限制飲食的風險，了解營養的價值和局限性（159,160）。

由於口味不足，生酮飲食可能導致能量攝入不足和體重丟失（163）。生酮飲食限制碳水化合物的攝入至極少量，因腫瘤細胞代謝需要葡萄糖，生酮飲食可消耗腫瘤組織（164-166）。在體外實驗和動物實驗中獲得了有趣的結果，許多腫瘤表達葡萄糖轉運蛋白（GLUT1，GLUT3），其親和力較低，kM約1.5-2mM (167-174)，。轉染Akt的正常細胞在無糖介質中的生存耐力下降（175），攝入低碳水化合物飲食的老鼠中，種植瘤增長緩慢（176）並且生存期延長（177）。然而，沒有臨床研究顯示生酮飲食確能使腫瘤患者受益。兩個無對照組的預實驗中，惡性膠質瘤（178）或混合型晚期實體瘤患者（163），未顯示生酮飲食對腫瘤治療有效。儘管很難證實生酮飲食能夠縮小腫瘤（179），但在晚期腫瘤患者和炎症誘導的胰島素抵抗患者中，不應反對提高脂肪的供能（180）。

使用抗腫瘤藥物的前、中、後期進行短期（24-72h）禁食，可能增加細胞毒藥物治療的療效和耐受性（181-185）。一些小型的觀察研究和隨機研究提示該方法在人體中耐受良好（186,187）。進一步研究正在進行中（NCT00936364，NCT00175837，NCT01802346，NCT02126449）。因為存在營養不良風險，以及患者可能嘗試延長禁食時間，目前缺乏化療期間禁食受益的確切證據，因此不予推薦。

高度共識

解釋

對不能進食、消化或吸收食物的腫瘤患者，人工餵養可以穩定營養狀況。如上消化道腫瘤患者，其經口進食或食物轉運受到影響，可通過人工腸內營養穩定營養狀況（188,189）。當比較不同方式的腸內管飼時，相比鼻胃管，患者更傾向於經皮內鏡下胃造瘺術（PEG）（147）。然而更多的近期報道顯示，對於頭頸部腫瘤患者，置入鼻胃管的成功率更高，且併發症發生率較PEG低（190）。

放射性腸炎、慢性腸梗阻、短腸綜合征、腹膜原發或轉移癌、或者乳糜胸會導致嚴重腸道功能不全，可通過腸外營養維持營養狀況（191-193）。但對於仍具備胃腸功能的厭食患者，人工營養是否可以改善營養狀態或臨床結局尚不得知。因此，一項納入對照研究的系統性回顧在晚期腫瘤患者中觀察了無限定人工餵養對比口服餵養，發現腸內或腸外飼養均無益處，反而增加了併發症發生率（194）。該研究未剔除長期無法經口攝食而通過人工餵養的受益患者，但仍不建議僅因確診腫瘤即給予人工營養。由於人工營養的價值不確定，並需考慮費用和併發症，建議只有認真評估經口的生理途徑攝入不足後，再增加無創性營養途徑的介入。

食物攝入不足的標準是，數日內經口能量攝入少於500kcal/d或者少於推薦量的75%超過1~2周（6,7）。如果腸道功能保留，腸內餵養可以和腸外餵養一樣有效（147）。腸內相比腸外途徑的優勢是維持腸道屏障，較少的感染併發症，和較低的費用。

儘管開始實施人工營養的特殊指征仍有許多問題，腫瘤患者和良性疾病患者的腸外和腸內營養在臨床應用、禁忌症、併發症和監測中沒有區別（195）。每個國家的臨床實踐有所不同，主要原因為經濟、傳統和倫理（196,197）。人工營養的倫理考量在於晚期惡性腫瘤患者，主要針對在生命的最後幾周和幾天中進行營養支持的問題。對於患者和家庭，人工營養存在風險、危害，可能並無意義，必須與生理和心理預期相權衡。對晚期患者的餵養需要考慮生命倫理學（85）。通常，對預計生存不足2個月的患者，PN的風險比益處更大。然而在一些文化中，無論什麼形式的積極餵養都必不可少。

共識

解釋

再餵養綜合征指嚴重營養不良患者接受人工餵養（EN或PN）後可能發生的潛在致命的水和電解質改變（198，199），由餵養誘發的激素和代謝紊亂導致，可引起嚴重的臨床併發症，包括心臟和神經系統紊亂（199，200）。再餵養綜合征典型的生化特徵是低磷血症，可能還存在水鈉平衡異常，糖、蛋白質和脂類的代謝改變、維生素B1缺乏、低鉀血症、低鎂血症。

再餵養綜合征的風險隨患者營養損耗的程度加重而增加（201,202）。對於攝入最低進食量5天以上的患者，建議前兩天的餵養不高於計算能量需求的一半（203）。如果損耗嚴重，初始能量供給不超過5-10kcal/kg/d，然後4~7天內緩慢增加能量攝入至達到總需要量（204）。密切監測液體量、液體平衡、心率和心律以及臨床狀況。在充分供給營養之前和期間，需謹慎提供維生素B1 200~300mg/d及平衡的微量元素混合劑。以下電解質也應該監測和補充，必要時通過口服、腸內或腸外途徑：鉀（需要量約2~4mmol/kg/d），磷（需要量約0.3~0.6mmol/kg/d）和鎂（靜脈供給需要量約0.2mmol/kg/d或者口服供給0.4mmol/kg/d）。

高度共識

解釋

對於預期生存數周或數日的晚期腫瘤患者，應考慮餵養的生命倫理問題（205,206）,包括尊重宗教、文化、種族背景、以及患者的社交、情感等問題（207）。只有處於生命終末期的不能攝食患者，才會考慮停止已進行的人工餵養或不再開始人工餵養。有數據顯示，即使是晚期腫瘤患者，只要生存期可能超過數周，家庭人工餵養還是能夠使慢性攝入不足或吸收不良者受益（208,209）。事實上，某些腫瘤患者僅接受PN就可以生存數月甚至幾年，充分顯示了人工餵養的生存受益；在這段時間內，如果沒有食物供給，任何人都將死於飢餓（191,210）。

家庭腸外營養（HPN）是一項複雜的治療，對適應人群的選擇亦有較高要求。在開始HPN訓練計劃之前，需要評估患者的認知能力和體力狀況；同時應該通過全面的營養團隊（例如包括社會工作者和其他指定的醫療專業人員）評估家庭環境、醫療適應性、康復潛在性、社會和經濟因素和報銷來源（211）。

B4部分：運動

共識

解釋

多個隨機臨床研究的meta分析提供了相對較強的證據，體力活動在不同分期的腫瘤患者中都可安全地耐受（212）。這些數據也顯示晚期腫瘤患者有能力和意願進行體力活動（213，214）。體育鍛煉的干預研究需嚴格遵循普通人群的運動處方指南，包括在指導下或者以家庭為基礎的中到高強度的訓練(基線最大心率或有氧能力的50-75%)，每周三次，每次練習10 - 60分鐘。對於腫瘤患者，體力活動與維持及顯著提升有氧能力、肌肉力量、改善健康相關的生活質量、增強自尊心、減少疲勞和焦慮密切相關（215-217）(meta分析和隨機對照研究，高級別證據)。然而，大多數研究入組的患者都是可根治的早期乳腺癌患者，而且都是在抗腫瘤治療中或治療結束後馬上進行體力活動，只有少數研究納入了非小細胞肺癌(NSCLC)，血液惡性腫瘤或者晚期腫瘤患者。我們建議腫瘤患者應該避免不活動或久坐不動的生活方式，並且對不同患者應該給予個體化的建議。在體力活動的建議中，為了降低不活動造成肌肉萎縮的風險，應該鼓勵患者每天行走。部分患者可能從專業教練制定的體育運動項目中獲益。

高度共識

解釋

在抗腫瘤治療中實施機體活動有很強的理論基礎。一般而言，腫瘤患者體力活動級別低，而不活動以及抗腫瘤治療（218,219）都會對肌肉質量造成嚴重不良影響（220,221）。另外，體力活動可以降低肌肉分解代謝，增強合成代謝，減少炎症及所有造成惡液質的重要病理生理因素的潛在可能。體力活動應整合到綜合治療方案中。最近一項系統分析顯示有氧和抗阻運動比一般運動更能提高上部和下部身體的肌肉力量。有跡象表明，抗阻運動也許比有氧運動能更有效的改善肌肉力量（216）（RCT的高級別證據）。然而，需要進一步研究證實這一假設。

B5 部分：藥理營養素和藥物

在營養不良患者或晚期腫瘤患者中，藥理營養素和藥物可能被用來針對腫瘤惡液質的主要致病機制發揮作用。「藥理營養素」是指一部分營養素達到藥理劑量後，能夠調節免疫和代謝功能，並在改善臨床結局中發揮其生物學效應。但是，這些藥理營養素不能替代傳統或特殊的營養支持。除了藥理營養素或藥物治療外，腫瘤患者的營養也必須獲得充分滿足。在與食物攝入或吸收相關的胃腸道疾病中，以及與食慾減低密切關聯的疾病狀態中，比如微生物感染、慢性疼痛或者社會-心理疾患等，有特殊藥理學作用的藥物也可能是有需要或有幫助的。儘管並非本指南討論主題，相關藥物及其使用推薦見下：

…減輕噁心的止吐葯；

…消除真菌、細菌及病毒引起的胃腸道及其他感染的抗微生物藥物；

…緩解慢性疼痛或者與咀嚼、吞咽及腸道活動相關疼痛的鎮痛劑；

…在口腔乾燥症中，誘導唾液分泌的製劑；

…在腸道轉運受損的患者中，消除過量唾液產生或減輕嘔吐的抗分泌藥物；

…胃酸分泌抑製劑，以及治療或保護有癥狀的黏膜損傷或食管反流的其他藥物；

…維持或恢復腸道動力，以及治療或避免便秘或腹瀉的藥物；

…抗抑鬱藥物，緩解焦慮的藥物，以及情緒調節藥物等。

共識

解釋

Yavuzsen等2005年對腫瘤相關惡液質及非血液學惡性腫瘤成年患者的體重丟失的藥物學治療進行了系統綜述，其包含55個RCT研究，結果發現只有兩類藥物（孕酮和皮質類固醇）有足夠證據支持其在腫瘤患者中的應用。其中有6項研究共納入637例患者給予皮質類固醇治療（222）。納入402例患者的3項研究中，患者口服或靜脈注射甲強龍（32-125毫克/天）治療1-8周，對比安慰劑組，患者食慾和生活質量得到顯著提高，但對體重沒有影響。另一項研究納入61例患者，每日攝入10毫克強的松龍6周後，患者的食慾和主觀幸福感均得到顯著提升。在納入184例患者的另兩項研究中，患者接受地塞米松每天3-8 毫克持續4天或直到死亡，相對於安慰劑組，食慾明顯得到了暫時性提高。近來，Paulsen等也報道患者每日使用32mg甲強龍連續7天後，食慾和疲勞感得到顯著改善（223）。不過，目前沒有足夠證據推薦任何一種特定的皮質類固醇藥物優於其他皮質類固醇（224）。

皮質類固醇的抗厭食效應是暫時的，數周后，當肌肉病變和免疫抑制變得明顯時，上述效應將逐漸消失（225）；胰島素抵抗是早期的代謝不良反應，骨量減少則是一個長期效應。由於存在上述不良反應，特別是長期使用時更為明顯的不良反應，皮質類固醇可能更適合預期生存時間較短患者，特別是當患者伴有皮質類固醇可以緩解的癥狀時，如疼痛或噁心等。

共識

解釋

孕激素（醋酸甲地孕酮和醋酸甲羥孕酮）增加食慾和體重，但是對非脂肪組織沒有影響；它們可能誘導陽痿、陰道出血及血栓栓塞發生。已經在超過30項RCT中對孕激素進行研究，其證據在幾個系統綜述和meta分析中得到總結（222,226-228）。

Yavuzsen等對包含4139例腫瘤患者的29項使用孕激素的臨床研究進行了綜述（222）。其中，23項研究中的3436例患者使用醋酸甲地孕酮，劑量為每天160-1600 毫克，持續時間為2周到2年不等。 醋酸甲地孕酮使用後，對食慾和體重增加的效果明顯優於安慰劑。比較不同藥物劑量的5項研究則發現：最佳藥物劑量應在每日480-800毫克之間。醋酸甲地孕酮對生活質量的影響很小。在包含703例患者的6項研究中，患者每日使用醋酸甲地孕酮300-1200毫克，時間持續為6-12周。相對於安慰劑，醋酸甲地孕酮在提高食慾、增加能量攝入、體重增加或減緩體重丟失等方面均有明顯益處。不過，其對生活質量的影響則報道不一（222）。最近一項Cochrane綜述對醋酸甲地孕酮改善厭食-惡液質綜合征的療效進行了研究，分析了包含3963例患者的35項臨床研究，結果發現：與安慰劑相比，醋酸甲地孕酮能夠有效提高患者的食慾和體重，但是也導致患者水腫、血栓的發生率以及死亡率增加（228）。

共識

解釋

過去數十年中，大量基礎研究已明確大麻類藥物與其生理受體作用的效果和方式，特別是在腦部的研究更為引人關注。同其他神經遞質類似，大麻類物質通過G蛋白偶聯受體發揮作用，常作為胞內信號發揮作用。內源性和植物來源的大麻類物質已經有較多研究。「內源性大麻類物質（Endocannabinoids）」是指包含生理性配體的內源性大麻（神經體質）系統，其通過結合大麻素受體，在食慾調節、疼痛感覺、情緒和記憶功能等方面發揮效應。「植物來源的大麻類物質（Phytocannabinoids）」來源於植物（大麻），比如：四氫大麻酚、屈大麻酚等，其與生理性大麻素受體結合後，主要表現出影響精神的作用（229）。

化學合成的大麻類物質包含了多種化學類型。對這些物質的研究促使發現新的藥物靶標（230），其中就包括與腫瘤患者食慾相關的靶點。應用大麻類物質的主要不良反應包括欣快感、幻覺、眩暈、精神錯亂及心血管疾病等。由於大麻列在麻醉和精神類藥物中，因此其處方使用必須受到嚴格管制。

四氫大麻酚（Tetrahydocannabiol，THC）是大麻的基本精神興奮成分，屈大麻酚可作為商品購買。一項小型II期臨床研究觀察了每天使用5毫克屈大麻酚的效應，結果發現68%腫瘤惡液質患者的厭食癥狀得到緩解，但是由於其不良反應，該研究同時具有較高的患者出組率（231）。在一項隨機前瞻性安慰劑對照的多中心試驗中，164例具有惡液質綜合征的晚期腫瘤患者攝入了大麻提取物或THC（5毫克/天）共6周，結果並沒有提高患者食慾或生活質量（232）。在一項RCT研究中（233），469例惡液質腫瘤患者接受了孕激素甲地孕酮（800毫克/天）和/或屈大麻酚（2.5毫克，每天2次）。與單獨屈大麻酚作用相比，孕激素和孕激素-屈大麻酚聯合組患者的食慾和體重均得到顯著增加。孕激素治療組中陽痿發生率更高，神經精神癥狀的不良反應相似。在另一項小型探索性RCT研究中，觀察食慾下降和化學感覺改變的晚期腫瘤患者，與安慰劑相比，患者服用THC（2.5毫克，每日2次）18日後，提高了化學感覺能力，食物味覺的感知更好，餐前食慾得到提高（234）。

因此，儘管屈大麻酚有可能提高腫瘤惡液質患者的化學感知能力和食慾，但目前證據有限且不一致，尚不支持對其進行推薦。

味覺的其他調節劑：味覺障礙的治療效果目前仍不能令人滿意，在對其治療的選擇上，證據很少（235）。一項納入18例放療患者的RCT研究中，患者口服硫酸鋅（3 × 45 毫克/天）或安慰劑1個月後，在部分味覺的識別測試中具有明顯差異（236）。但是，在另一項納入58例化療患者的RCT中，補充鋅（相當於口服鋅元素2×50毫克）或安慰劑3個月以上，並未顯示味覺喪失和其他參數存在差異（237）。

其他食慾刺激劑：胃和胰腺多肽-胃飢餓素（ghrelin）通過與其受體結合，從而調節垂體生長激素釋放；同時，胃飢餓素也可以在健康人和腫瘤患者中增加食慾和食物攝入（238）。但是，由於其半衰期短且需要腸外使用，天然胃飢餓素的臨床應用受到很大限制（239，240）。2項III期臨床研究對比伴有惡液質的晚期非小細胞肺癌患者接受小分子胃飢餓素類似物阿拉莫林（anamorelin）或安慰劑，發現12周阿拉莫林治療較安慰劑，可改善患者的食慾、體重和瘦體組織。但是，患者的手握力並沒有得到改善（241）。至今阿拉莫林尚未獲批臨床適應證。

共識

解釋

內源性與外源性物質已經被用來降低肌肉丟失（蛋白質分解）或刺激蛋白質合成。其中，促合成代謝的雄激素類固醇受到關注，因為它們均可以模仿男性荷爾蒙（睾酮、二氫睾酮以及作用稍弱的雄烯二酮）以促進蛋白質合成，在骨骼肌中尤為明顯（242）。它們作為促合成代謝類激素，具有雄激素和導致男性化的生物學效應。天然雄激素（合成類固醇）通過與其受體結合，在脊椎動物中的雄性表型分化和發育中發揮了關鍵作用；它們同時也是雌激素的前體。雄激素在腦部也具有重要作用，並影響人類行為。在晚期腫瘤患者中，經常可以觀察到遊離睾酮水平顯著降低（243）。

腫瘤患者中應用的雄激素代表性藥物包括：癸酸諾龍（nandrolone decanoate，肌肉注射，每周200 毫克），以及口服氧雄龍（oxandrolone）或氟甲睾酮（fluoxymesterone）每天20mg。

在一項納入37例非小細胞肺癌化療患者的隨機研究中，與沒有其他治療相比，癸酸諾龍（每周200毫克）治療組的體重丟失有改善趨勢（244）。一項納入475例惡液質腫瘤患者的RCT研究對比了類固醇、孕酮和氟甲睾酮的作用。結果發現與醋酸甲地孕酮（megestrol acetate，800 毫克/天）以及地塞米松（3 毫克/天）相比，氟甲睾酮（20 毫克/天）刺激食慾的作用較差，但在三個治療組中，由於藥物毒性導致的實驗終止率相仿（245）。

非類固醇類雄激素： SARMs是一種非固醇類小分子，選擇性激活骨骼肌的雄激素受體，並可避免天然雄激素類固醇的不良反應。這些物質還處於早期臨床研究階段，尚無任何一種在腫瘤治療中獲批適應症。在一項II期臨床研究中，一類新葯enobosarm可能增加瘦體組織，並在登樓梯耐力試驗中增加力量和速度效應 （246）。

高度共識

解釋

由於合成代謝抵抗的頻繁出現，膳食氨基酸的合成受到影響，肌肉蛋白質的明顯消耗成為腫瘤惡液質的特徵之一。近年研究發現：同時補充胰島素和氨基酸可能糾正腫瘤惡液質導致的肌肉蛋白質平衡受損與合成代謝抵抗（86）。在一項小型短時間的代謝研究中，給惡液質患者進行帶有支鏈氨基酸（branched-chain amino acids，BCAA）的腸外營養治療，發現其增加了亮氨酸代謝及蛋白質合成，而蛋白質分解則還是保持穩定狀態（89）。但是，在睡眠時間內進行長時間胰島素治療對瘦體組織卻沒有作用。在一項納入338例腫瘤惡液質患者的隨機研究中，發現在基本治療基礎上加上每日胰島素處理（0.11 IU/公斤/天）能夠有效增加患者機體的整體脂肪量，但是對瘦體組織並沒有任何影響（247）。

β-羥基-β-甲基丁酸鹽(HMB)是亮氨酸的代謝產物，已經被作為膳食補充劑用於增加與阻力訓練有關的力量和瘦體組織增加（248）。按照通常劑量（3克/天）使用的HBM是可以使蛋白質分解最小化的抗分解代謝物質。這在未經阻力訓練的年輕人中有一些證據支持；但在老年人中的作用並不清楚。在另一項RCT研究中，與等量氮的非必需氨基酸混合物相比，精氨酸、谷氨醯胺和HMB的混合物口服補充24周後，能夠提高晚期腫瘤患者的去脂體重（249）。近來，一項RCT研究納入25例伴有系統炎症並進行抗腫瘤治療的患者，比較口服補充富含亮氨酸的醫用食品與一般醫用食品，發現前者的肌肉局部合成率顯著增強，後者並未顯示同樣作用（250）。另一項納入472例惡液質腫瘤患者的RCT研究旨在比較口服HMB、谷氨醯胺及精氨酸混合物與等氮對照混合物的效應差異，但由於按照設計需要8周以上實驗時間，可行性差，最終僅有37%患者完成了整個研究，研究組與對照組之間也未顯示統計學差異，研究失敗（251）。雖然部分數據支持，但研究結果很不一致，且考慮到患者的依從性，這些氨基酸混合物尚不能被廣泛推薦。

谷氨醯胺水平在很多疾病中均有降低；但是，缺乏證據顯示這是由於谷氨醯胺消耗增加所造成的（252）。另一方面，腫瘤細胞可以快速攝取和代謝谷氨醯胺（253），推測谷氨醯胺可能通過抵抗酸化從而穩定細胞內環境（254）。考慮到谷氨醯胺涉及到眾多代謝途徑，如果沒有進一步專門研究的話，應該謹慎地避免對腫瘤惡液質患者進行長期谷氨醯胺補充（255）。

當氨基酸通過腸外營養進行補充，且其劑量達到氨基酸需要量的時候，為了避免過量的液體輸入，應該注意PN輸入袋上標識的氮濃度比（85）。

高度共識

解釋

基於目前證據，寫作組成員認為需要更多的基於大型臨床研究的有力證據，才可以推薦非甾體類抗炎藥物常規應用於腫瘤相關的代謝與營養失調的預防和治療。

非甾體類抗炎藥物可能減輕腫瘤和宿主組織的急性期蛋白和細胞因子的釋放。幾項在腫瘤惡液質患者中進行的臨床研究顯示：非甾體類抗炎藥物可能提高或維持患者的體重和/或肌肉量（256, 257）。近來研究發現Cox-2抑製劑塞來昔布（celecoxib）、醋酸甲地孕酮以及L-肉鹼三者聯合使用，可以增加瘦體組織，改善總的日常活動能力、功能狀態以及腫瘤惡液質綜合征 (258)。

其他抗炎藥物在緩解惡液質中的效應也有所研究。己酮可可鹼（Pentoxifylline）是來源於甲基黃嘌呤的藥物，具有抗炎與抑制腫瘤壞死因子-?（TNF-?）的作用。但是，其在腫瘤惡液質中的效應仍未得到證明（259）。類似地，其他具有抗炎作用的藥物，比如褪黑素（260）或TNF-?抗體（261），在抗惡液質方面的作用目前也沒有足夠支持。沙利度胺（Thalidomide）是一種具有免疫調節、抗炎、抑制TNF-?和 IL-6等多種功能的藥物。2012年的一項Cochrane綜述（262）得出結論：目前還缺乏組織較好的臨床研究顯示沙利度胺在治療惡液質中的效應，而且現有證據（263-266）不足以用來推薦其臨床應用。另外，還有一些個案報道（267-269），而非臨床研究，正在觀察IL-6抗體在腫瘤惡液質中的療效。

總之，目前除了進行中的臨床研究，對於推薦非甾體類抗炎藥物或其他抗炎藥物治療腫瘤惡液質的證據是很有限的。非甾體類抗炎藥物可能改善惡液質腫瘤患者的體重，同時，也有證據發現其在體力活動、自我報告的生活質量及炎症參數等方面的改善中發揮作用。當與其他藥物聯合應用時，非甾體類抗炎藥物的效果可能得到增強。目前除了進行臨床研究，並不推薦使用非甾體類抗炎藥物治療惡液質，其原因是由於這些臨床研究差異較大，質量較低（納入患者少、主要研究終點過多，和/或研究過程中患者流失率過高等），以及非甾體類抗炎藥物的潛在嚴重不良反應，儘管上述研究描述的不良反應十分輕微（270）。

高度共識

解釋

十二碳五烯酸（Eicosapentaenoic acid，EPA）是多不飽和長鏈n-3脂肪酸，也是導致產生3-和5-系列類花生酸（很少或沒有炎症活性）的環氧合酶和脂加氧酶的底物。EPA是n-6花生四烯酸的競爭性拮抗劑，後者會轉換為具有強促炎作用的2-和4-類花生酸。n-3長鏈脂肪酸在魚油中含量較高，或者作為營養補充劑可以獲得。口服之後，n-3脂肪酸將快速與細胞膜磷脂結合（271）。

在腫瘤患者中，魚油（常用劑量為4-6克/天）或者長鏈n-3脂肪酸（1-2克/天）具有降低炎症反應的作用，其證據是：降低了炎症標記物（白介素-6 或C反應蛋白）和靜息能量消耗（272-276）。Fearon (277) 在一項RCT研究中顯示了n-3脂肪酸在治療中的劑效關係，並提示每日至少需要2克n-3脂肪酸才可能對營養相關終點具有臨床益處。

在幾項納入13到92例患者的小樣本臨床研究中，研究者給晚期腫瘤患者補充魚油或口服營養補充（包含EPA 0.4-2.2克/天），改善了患者的食慾、能量攝入、體重、瘦體組織、和/或體力活動（64, 274,278-281）。其中4項為RCT研究（64, 274, 278, 281）。在其他兩項研究中，與對照組相比，魚油補充能夠改善腫瘤對抗腫瘤藥物的應答（開放對照設計）；n=40；2.2克/天EPA）（282），甚至延長患者生存期（RCT; n=60; 18 克/天魚油）（283）。其中的最大一項安慰劑對照的RCT中，Sanchez Lara觀察了92例正接受化療的晚期肺癌患者，結果發現與對照組相比，接受含魚油（2.2克/天EPA）的口服營養補充患者，體重和瘦體組織維持更好；而且，其厭食、疲勞和神經毒性等癥狀發生率更低（281）。在接受化療的患者中，魚油的有益效果更為明顯，包括體能的改善和生活質量的提高（278）（RCT; n=40; 2克/天EPA），還包括患者食慾、能量和蛋白質攝入（281）、體重（279）和瘦體組織（281）等。與上述陽性結果的研究相比，也有一些隨機研究（包括了60-518例患者）沒有得到魚油（n=60; 1.8克/天EPA（284）, n=200; 2.2克/天EPA（277）, n=421; 2.2克/天EPA（285））或純化EPA乙酯（EPA ethyl ester）（n=518; 0 vs 2 vs 4 克/天EPA）（286）補充後的有益結果。

在2007、2009和2012年的三項系統綜述的結論均是：目前還沒有足夠證據支持推薦利用長鏈n-3脂肪酸治療腫瘤惡液質（287-289）。不過，2010年6月後發表的研究並沒有包含在上述綜述中。另一項在2007年發表的系統綜述中包含了RCT和非RCT研究，其結果是：每天攝入大於1.5克長鏈脂肪酸可以改善體重丟失的腫瘤患者的食慾、體重、術後併發症發生率和生活質量（290）。最近一項系統綜述評價了在化療和/或放療腫瘤患者中，補充長鏈n-3脂肪酸的效果，其報道結果為：補充長鏈n-3脂肪酸的益處在上述患者中具有明顯益處，尤其在身體組成的保持上最為明顯（291）。

安全問題

當補充常規劑量時（見上），魚油和長鏈n-3脂肪酸大多可以耐受。有報道其可能導致輕微胃腸道反應；魚腥味的味道也可能會影響患者依從性（284）。一項兒童和青少年的研究報道每天補充1-5克魚油將增加出血的發生（292）。2012年，歐洲食品安全局對觀察出血的所有研究進行了綜述，得出結論是：其他研究中未顯示出血發生率增加，長期將EPA和DHA結合（每日劑量達到5克/天）補充攝入不會增加自發性出血事件或出血併發症（293）。因此，EPA和DHA結合補充最高至每日5克，以及單獨補充EPA最高至每日1.8克，均不會引起成人的安全問題（293）。近來，依魯替尼（ibrutinib）已經在慢性淋巴瘤治療中有報道；但是同時，依魯替尼也與攝入魚油患者的鼻衄事件有關。因此，接受依魯替尼治療的患者應該被告知避免魚油補充。

由於目前沒有令人信服的臨床證據證實魚油和抗腫瘤藥物具有相互作用，因此基於臨床和臨床前數據進行該問題的討論。

在臨床前模型中，長鏈n-3脂肪酸可能通過增加氧化應激從而增強藥物的不良反應（294, 295）。 作為n-6花生四烯酸的競爭性拮抗劑，n-3脂肪酸可能調節具有不同促炎能力的類花生酸的平衡，包括前列腺素E2的產生，後者已被發現能夠促進腫瘤細胞增殖（296）。近來，在一個體外胰腺癌細胞模型中也發現：包含魚油的脂肪溶液能夠改善吉西他濱的抗增殖和抗侵襲效應（297）。其他從動物實驗和組織培養中得到的臨床前期數據也證實特殊的長鏈n-3脂肪酸（16:4 hexadecatetraenoic acid, HTA）可以誘導化療抵抗（298），而EPA則沒有此作用。HTA似乎是在暴露於鉑類化合物後，由間充質幹細胞所產生；HTA也被報道可能通過抑制凋亡發生，從而影響多種抗瘤藥物的效應（298）。在多種魚油中，以及在食用這些魚油的人體血漿中均可以檢測到HTA；但是，濃度均非常低，這樣的濃度是與體外實驗中使用的濃度有巨大區別，後者高出1000倍（299）。

目前還沒有臨床數據提示n-3脂肪酸可能減弱化療的療效（300）。相反，臨床數據顯示從魚油而來的n-3脂肪酸似乎可提高几種細胞毒藥物的療效（300）。非隨機臨床研究顯示補充魚油可以提高肺癌患者的化療療效（282），口服n-3二十二碳六烯酸（DHA, 1.8克/天）也可以改善進展期乳腺癌患者的化療療效（301）。然而一項肺癌患者的隨機研究對比了標準ONS和包含魚油（2克/天EPA）的ONS，結果沒有發現後者影響化療療效（紫杉醇或順鉑或卡鉑）（281）。

令人感興趣的是，有幾項研究報道了魚油對化療誘導的毒性具有保護作用。在神經組織創傷性損傷後，n-3脂肪酸表現出神經保護效應（302,303）。這可能對於幾類化療藥物（如鉑類、長春鹼類、紫杉類）誘導的相關神經病變的預防具有啟示。在一項只有20例的小樣本研究中，接受紫杉醇化療的乳腺癌患者口服n-3脂肪酸（0.19 克/天 EPA+1.04克/天DHA) 後，將神經病變發生率由60%降低到30%（304）。在一項更大樣本的隨機研究中，納入了接受鉑類和紫杉醇聯合治療的90例肺癌患者，對比包含魚油的ONS與標準ONS，雖然神經病變並非該研究的主要終點，卻發現含魚油ONS與神經病變發生率降低相關（281）。在另一項納入70例維持階段的淋巴細胞白血病患者的RCT研究中，在6個月氨甲蝶呤治療期間，比較了攝入魚油（0.18克/天 EPA + 0.12克/天 DHA)與安慰劑的區別，結果沒有顯示魚油具有不良反應，反而發現其有助於肝臟功能的維持（305）。雖然這些數據顯示魚油對於化療相關不良反應可能具有潛在保護效應，但如果沒有更多長期臨床研究的結果支持，暫不能對其進行推薦。

儘管過去幾年的報道療效不一，但陽性臨床研究顯示了營養支持的益處、似乎可靠的生物學原理、較輕的不良反應、沒有確切的嚴重安全問題等。因此，我們對魚油和長鏈n-3脂肪管的推薦進行了等級為弱的推薦。

共識

解釋

胃腸動力葯比如胃復安（metoclopramide）或多潘立酮（domperidone）促進胃排空，經常被用來改善早飽癥狀（46, 306）。2項RCT研究對比了每天40或80毫克胃復安與安慰劑在慢性噁心的腫瘤患者中的作用，結果發現：胃復安可改善噁心，但對食慾或能量攝入沒有改善（307, 308）。一些病例報道和小樣本臨床研究發現多潘立酮可以改善神經性厭食症患者的食慾（309-311)。隨著西沙必利（cisapride）退出市場，多潘立酮越來越多地被用來對症治療消化道動力障礙以及控制患者的惡性嘔吐癥狀（312）。另外，phytopharmacon公司的 STW5 (Iberogast?)也展示出其在改善功能性消化不良方面的效果至少和胃復安是類似的(313)。

胃復安或多潘立酮的耐受性一般較好。但是在安全性方面，胃復安需要注意嗜睡、抑鬱症、幻覺，特別是錐體外系癥狀和可能的不可逆轉的晚期運動障礙等。已經發現靜脈多次給予多潘立酮與QT間期延長和尖端扭轉性室性心動過速有關。然而，QT間期延長和尖端扭轉性室性心動過速的風險在經常口服多潘立酮的患者中則發生較低（314）。

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未完待續