彭斌教授：解讀美國抗血小板治療指南

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中國卒中學會第一屆學術年會暨天壇國際腦血管病會議於2015年6月在京召開，在會議的腦血管病指南與規範論壇上，北京協和醫院神經科彭斌教授介紹了2014AHA/ASA指南抗血小板的推薦意見，同時對指南進行了解讀。

2014版卒中和短暫性腦缺血發作（TIA）二級預防指南於2014年5月1日發布，由美國心臟協會和美國卒中協會（AHA/ASA）聯合制定，是2011年版本的更新版。新版指南介紹了較多有關抗血小板治療的推薦意見，同時在其他章節中也介紹了抗血小板藥物的應用，例如顱內動脈狹窄、房顫、心臟瓣膜病變、抗磷脂抗體、PFO等。

與抗血小板治療相關推薦抗血小板治療

1.小卒中或TIA後24小時內可考慮啟動阿司匹林聯合氯吡格雷治療連續使用90天。（IIb類，B級證據）（新推薦）

2.與單葯治療相比，小卒中後數天或幾年使用阿司匹林、氯吡格雷聯合治療2-3年會增加出血風險，不推薦常規用於缺血性卒中或TIA後長期二級預防。（III類，A級證據）

3.對於既往缺血性卒中、TIA的AF、CAD患者，抗血小板藥物聯合VKA的療效尚未確定。（IIb類，C級證據）特殊情況可考慮DAPT/VKA：不穩定心絞痛、冠脈支架。（新推薦）

4.患者服用阿司匹林期間發生缺血性卒中或TIA，目前尚無證據顯示增加劑量可提供額外獲益，儘管可考慮更換抗血小板製劑，但缺乏充分的證據。（IIb類，C級證據）

顱內動脈狹窄

1.顱內主要動脈50%-99%狹窄的卒中或TIA患者，推薦阿司匹林325mg/d而非華法林。（I類，B級證據）

2.由顱內主要血管重度狹窄（70-99%）導致的近期（30天內）發生卒中或TIA的患者，可推薦聯合氯吡格雷和阿司匹林治療。（IIb類，B級證據）（新推薦）

1.發生缺血性卒中或TIA的AF患者，不能使用抗凝藥物，可使用抗血小板藥物（I類，A級證據），與單用阿司匹林相比，可考慮氯吡格雷聯合阿司匹林（IIb類，B級證據）。

1.風心病二尖瓣膜病變的患者在接受充分的抗凝治療時仍發生缺血性卒中或TIA，可考慮聯合阿司匹林治療。（IIb類，C級證據）

2.發生缺血性卒中或TIA的二尖瓣脫垂患者，如沒有AF或其它抗凝的指征，推薦抗血小板治療。（I類，C級證據）

3.有缺血性卒中或TIA病史的二尖瓣、主動脈瓣膜病變患者、且出血低危風險的患者在放置機械瓣膜前聯合抗凝治療與阿司匹林（75-100mg/d）。（I類，B級證據）（新推薦）

1.對未接受抗凝治療的缺血性卒中或TIA的PFO患者推薦抗血小板治療。（I類，B級證據）

1.首次缺血性卒中或TIA後凝血檢測異常患者，如果未服用抗凝治療，推薦抗血小板治療。（I類，A級證據）

1.發生缺血性卒中或TIA患者抗磷脂抗體但未符合抗磷脂抗體綜合征標準，推薦抗血小板治療。（I類，B級證據）（區分在某些情況下抗血小板優於抗凝治療）

2.發生缺血性卒中或TIA患者符合抗磷脂抗體綜合征標準，但未接受抗凝治療，應給予抗血小板治療。（I類，A級證據）（新推薦）

血小板治療反應性（HPR）

由於血栓事件複發是多因素作用的結果，因此指南對於二級預防的控制是多方面的，其合併危險因素多，且存在治療因素相關風險，因此不論哪一方面沒有做好，都有可能發生卒中。抗血小板治療只是其中一個方面，我們不應該過分的強調，而應從整體來看。

在這裡面我們需要提到抗血小板治療的反應性，以前更多提到是阿司匹林抵抗，氯吡格雷抵抗，但近年多以個體對抗血小板治療反應性降低或抗血小板治療後高反應性取代「抵抗」的概念。抗血小板治療後血小板反應性高（即血小板功能檢測提示血小板活性抑制不足），可能具有較高的血栓事件風險。抗血小板治療後血小板反應性低（即血小板功能檢測提示血小板活性抑制過多），可能引發高出血風險。

影響因素 抗血小板治療反應性的影響因素有幾個方面：1）遺傳方面：阿司匹林或氯吡格雷的葯代動力學和藥效學通路上，細胞色素P450、CYP3A4等基因變異與血小板對阿司匹林或氯吡格雷的反應性有關。2）臨床因素：ACS、糖尿病、肥胖、腎功能不全等；藥物間相互作用，常見的如部分質子泵抑製劑和鈣通道阻滯劑可干擾氯吡格雷在體內的活化。3）細胞因素：細胞因素也可能影響阿司匹林或氯吡格雷的抗血小板療效。上述這幾個因素綜合影響了抗血小板治療的反應性。

很多專家希望能在血小板治療反應性高低之間找到一個平衡點，即在缺血性和出血性事件之間找一個安全有效的治療範圍，對血小板功能檢測進行評估。然而目前很多研究都沒有得出一個一致的結論，所以還要進行個體化的治療，如調整阿司匹林、氯吡格雷劑量，應用新型抗血小板藥物或聯合用藥。

對於新型抗血小板藥物，急性期相關研究較少，但心血管病研究表明，PCI後HPR患者在雙聯治療基礎上加用西洛他唑可顯著降低血小板反應性，但臨床獲益還需進一步驗證。目前尚缺乏腦血管病相關研究。

關於聯合用藥，2006年柳葉刀雜誌發表了ESPRIT研究，在患者發生可能是動脈源性病因的TIA或小卒中後6個月內，將患者隨機分配接受阿司匹林伴或不伴雙嘧達莫組。主要終點事件是複合終點，包括所有血管性事件、非致命性腦卒中、非致命性心肌梗死。結果發現，與單用阿司匹林相比，阿司匹林雙嘧達莫雙抗降低出血風險42%。另外，一項有關腦小血管病預防與管理的研究表示，由於出血風險相對低，預防腦小血管病，西洛他唑與三氟柳可能比阿司匹林更安全。對於糖尿病或合併多種其他疾病的患者，使用雙抗可能比單葯更安全，所以通過不同的聯合用藥，可能對於改善二級預防、減少副作用有一個更好的幫助。