【255】Lynch綜合征與錯配修復基因

06-10

Lynch綜合征（Lynch Syndrome, LS）又稱遺傳性非息肉性結直腸癌（hereditary non-polyposiscolorectal cancer, HNPCC）。Lynch綜合征患者對多種腫瘤均易感，如結直腸癌（colorectal cancer,CRC）、子宮內膜癌、胃癌、卵巢癌等，其中CRC和子宮內膜癌的終身患病風險分別為50-80%和40-60%。在所有的CRC中，Lynch綜合征約佔2-4%[1]。

Lynch綜合征相關CRC患者發病年齡更早，相對於散發性CRC來說腫瘤部位位於結直腸更近端。組織學上，分化較差、呈粘液性、腫瘤組織中有大量淋巴細胞浸潤。Lynch綜合征為常染色體顯性遺傳疾病，與錯配修復（mismatch repair,MMR）基因MLH1，MSH2，MSH6和PMS2胚系突變相關，MMR蛋白能夠在DNA複製過程中修復單個鹼基錯配和插入缺失環，對於維持基因組穩定性起重要作用，而MMR基因突變會導致高水平微衛星不穩定性（high level of microsatellite instability, MSI-H），使突變積累，最終導致腫瘤發生[2]。

可以通過免疫組化（IHC）或者PCR的方法檢測MMR，但是IHC的優勢在於能夠提供相關基因的信息，這對於後續的檢測非常重要。MMR正常的腫瘤組織MLH1，MSH2，MSH6和PMS2免疫組化均為核陽性，而MMR缺陷的腫瘤一種或者多種蛋白染色陰性。IHC能夠幫助判斷MMR缺陷具體是由哪個基因突變導致的。如果MLH1和PMS2陰性，則MLH1可能有缺陷，因為PMS2隻有和MLH1形成複合物（圖1）才能保持穩定，MLH1缺陷會導致PMS2的繼發性缺失。類似地，如果MSH2和MSH6陰性，則MSH2可能有缺陷，因為在沒有MSH2的情況下MSH6不能保持穩定。MLH1和MSH2的穩定性不依賴於複合物的形成，因此MSH6或者PMS2陰性分別提示MSH6或者PMS2的缺陷[3]。IHC染色模式見圖2。

圖1

圖2

10-15%的非Lynch綜合征相關性CRC有MMR缺陷，當發現MMR缺陷時，下一步需要鑒別是Lynch綜合征還是散發性CRC。散發性MMR缺陷CRC的分子基礎是獲得性的MLH1啟動子甲基化[4]，IHC染色MLH1和PMS2陰性。約50%的散發性MMR缺陷CRC有BRAF V600E突變，Lynch綜合征相關性腫瘤中該突變罕見[4]。因此，在MLH1和PMS2陰性CRC中可以通過檢測BRAF V600E鑒別Lynch綜合征和散發性CRC。如果存在BRAF V600E突變，則不需進行MLH1胚系檢測。目前已開發出BRAF V600E突變特異性抗體，IHC結果與PCR具有高度一致性[5]。對於結直腸外腫瘤和BRAF V600E突變陰性CRC，還可以檢測MLH1甲基化進行鑒別診斷。

1. Jasperson, K.W., et al., Hereditary and familialcolon cancer. Gastroenterology, 2010. 138(6): p. 2044-58.

2. Umar, A., et al., Revised Bethesda Guidelines forhereditary nonpolyposis colorectal cancer (Lynch syndrome) and microsatelliteinstability. J Natl Cancer Inst, 2004. 96(4): p. 261-8.

3. Samowitz, W.S., Evaluation of colorectal cancers forLynch syndrome: practical molecular diagnostics for surgical pathologists. ModPathol, 2015. 28 Suppl 1: p. S109-13.

4. Geiersbach, K.B. and W.S. Samowitz,Microsatellite instability and colorectal cancer. Arch Pathol Lab Med, 2011.135(10): p. 1269-77.

5. Toon, C.W., et al., BRAFV600E immunohistochemistryfacilitates universal screening of colorectal cancers for Lynch syndrome. Am JSurg Pathol, 2013. 37(10): p. 1592-602.

(轉自羅氏診斷組織診斷部)