飲食因素影響結直腸癌發生的研究進展

結直腸癌 (CRC) 是全世界範圍內發病率僅次於肺癌和乳腺癌的第三大腫瘤。根據全球腫瘤流行病統計數據 (GLOBOCAN) 統計，每年世界範圍內有約 600 000 人死於 CRC，使其成為全球致死率第四的腫瘤。

儘管既往我國該病的發生率遠低於西方發達國家，然近 40 年來，隨著經濟的突飛猛進、國民生活習慣和飲食結構的改變及老齡化進程的加快，我國 CRC 的發病率和病死率呈明顯上升趨勢。CRC 已成為危害我國居民健康的主要惡性腫瘤之一，給社會經濟及醫療事業帶來了沉重的負擔。

結直腸癌多為散發，其中 70% -90% 的結直腸癌與飲食因素相關。大量移民流行病學和病因學研究認為，東西方結直腸癌發病率的差異主要是源於飲食營養因素。因此，飲食最優化將有利於防治大多數結直腸癌的發生。

一、紅肉及肉製品

紅肉及肉製品在 CRC 發病中的作用已被肯定。2011 年的 1 份薈萃分析匯總了 1966 年至 2011 年 3 月的所有前瞻性隊列研究，表明紅肉及肉製品可提升 CRC 風險，且該作用存在劑量效應，即每增加 100g/d 的紅肉攝人將增加 29% 的 CRC 發生風險，而每增加 50g/d 的肉製品攝人將提升 21% 的患病概率，其中男性中該相關性尤其顯著。

因此，世界癌症研究基金會 - 美國癌症研究會 (WCRF-AICR) 建議每周紅肉的食用量不應超過 500 g，同時避免食用腌制及熏制的肉類。肉類導致 CRC 發生的原因，大致可歸結於下述因素。

1．動物源性脂肪：由 130 000 人參與的大型研究顯示，低動物源性脂肪攝人能降低 20% 的 CRC 發生風險。同時動物源性脂肪攝人與 CRC 發生率可能存在劑量效應。我國亦有報道：結腸癌組脂肪攝取量顯著高於對照組，在調整可疑混雜因素的影響後，高脂肪攝取量顯著增加 CRC 的發病風險。

飽和脂肪的致癌作用可能是通過脂肪酸及其他氧化產物產生的。脂肪攝入量的增加導致膽固醇和膽汁酸生成增多，二者進入大腸腔內後，以厭氧菌為主的大腸菌群可將其轉變氧化膽汁酸等代謝產物，在體內轉化為致癌物質，如脫氧膽酸和石膽酸等，從而對大腸隱窩上皮細胞產生細胞毒作用，並造成不可修復的 DNA 損傷。

脂肪酸，尤其在其離子狀態下，能夠通過產生前列腺素 E2 引起腸道炎症反應，誘導並活化鳥氨酸脫羧酶，並改變腸道菌群的組成，使攝人的脂肪更易形成脫氧膽酸等氧化致癌物質，並能引起大腸黏膜非特異性損傷和上皮細胞增生，誘發 CRC。

脂肪代謝還可能產生遊離胺、苯酚，損傷腸道黏膜，但是上述物質與 CRC 的關係尚缺乏明確的證據支持。除外飽和脂肪酸，高脂肪飲食還能導致肥胖，從而產生胰島素抵抗，並使血液成分產生諸多改變。而糖尿病和肥胖是 CRC 發生的獨立危險因素。

2．血紅素：很多流行病學及動物實驗均表明，紅肉中的亞鐵血紅素攝入量增加將提升罹患結腸癌的概率。其可能的機製為，亞鐵血紅素通過血紅素加氧酶產生了雙氧水，從而引發了 DNA 損傷以及結腸上皮細胞的增殖異常。此外，血紅蛋白可通過產生血紅素，增強脂肪酸本身及亞硝基的損害作用。

3．毒性物質：紅肉和肉製品都富含亞硝基化合物，從而會對 DNA 造成損傷，且高溫烹制的紅肉，會產生大量可致細胞變異的雜環氨基酸，也能夠改變膽汁酸的正常合成分泌，並使腸道菌群分布發生變化，造成腫瘤易生的環境。

二、纖維素及總碳水化合物

WCRF-AICR 已將纖維素正式確認為 CRC 發生的影響因素，並認為每天食用 10 g 膳食纖維將降低 CRC 發生率 10%。歐洲大型流行病學研究表明膳食纖維的攝入與大腸癌的發病呈負相關，且與膳食纖維的來源無關。膳食纖維可以增加排便次數及排便量，並能與某些大分子營養物質結合，從而在減少糞便積蓄時間的同時減少腸腔與致癌物質的接觸時間及接觸量。

同時，纖維素能增加β氧化及脂質直接生成途徑中的代謝關鍵酶，如甘油三酯脂肪酶、乙醯輔酶 A 羧化酶、脂肪酸合成酶等，從而降低血脂，減少膽固醇合成並增加膽汁中膽固醇的排泄。纖維素還在免疫系統及炎症控制方面起到積極作用，並能改變腸道菌群，從多方面改變了宿主的代謝，包括增加膽汁酸的解離，產生更多短鏈脂肪酸。

但不得不指出，富含纖維素的水果、蔬菜及豆類等常伴有其他多種可能的抑癌物質，這可能影響對纖維素單一因素的研究結果。此外，不同類型及來源的纖維素也可能存在不同的作用效果。

總碳水化合物是否是 CRC 發生的危險因素，目前尚無統一結論。研究結果的不確定性可能與碳水化合物的種類及攝人量相關，目前尚不能確定不同的碳水化合物種類對於 CRC 的發生率是否有不同影響。此外，碳水化合物可提升血糖及血 C 肽水平，因而可能提高結直腸癌的發生率。

三、飲品

1．飲酒：有不少觀察性研究表明，過量飲酒將明顯提高 CRC 的發病率，且在男性中相關性更強。有薈萃分析顯示，中度飲酒（>1 -4 杯 /d）和大量飲酒（>4 杯 /d）相對於非飲酒者或是偶爾飲酒者，將分別提高 CRC 發生率 21% 和 52%；而在女性中，中度飲酒僅增加 8% 的 CRC 發病率。

這可能與不同性別間平均飲酒量差異相關，也可能因為男女在酒精代謝方面確實存在差異。酒精誘發 CRC 形成可能藉由以下途徑：(1) 乙醇會先被氧化成乙醛，從而形成一些 DNA 加合物，並導致基因毒性；(2) 長期接觸酒精會增加體內活性氧化產物含量，後者可抑制解毒相關酶，並通過其他途徑產生次級氧化活性產物，從而作用於 DNA 和關鍵蛋白；(3) 乙醇代謝會消耗體內的四氫葉酸酯，且過量的酒精會導致細胞的低甲基化。

可以說，酒精和 CRC 發病率受到食物中甲基供體含量的影響。高酒精攝人伴隨低甲基飲食，較單純高酒精攝人人群更易罹患 CRC。這也側面印證了酒精通過表觀遺傳改變導致腫瘤發生的假說。但目前還缺乏以甲基供體、性別和酒精攝人為聯合危險因素的研究。

2．奶製品及鈣：牛奶被認為可降低以結腸癌為主的 CRC 發病率。近期有薈萃分析顯示，每天攝人 400 9 奶製品的人群中結腸癌發生的 RR 為 0.83(95% CI:O. 78 -0. 88)。上述作用在男、女性中均存在。牛奶攝人與結腸癌發生率有非線性的負相關，並且在攝入量最高組，其保護作用最為明顯。奶製品主要通過鈣而產生保護作用。

近年的 1 篇包含 3 個隨機隊列研究的薈萃分析中，Carroll 等發現不論是否合併食用其他微量營養素，每天攝入 1 200 -2 000 mg 的鈣將使有結直腸息肉史的患者降低 20% 結直腸腺瘤的發生風險。該研究同時顯示，鈣攝入能延緩腺瘤發展。然而在沒有 CRC 發生額外風險的人群中，沒有證據顯示補充鈣能提供明顯的益處：這也可能與低危險人群往往本身不缺乏鈣相關。

目前推測鈣在 CRC 發病中的保護作用可能源白以下方面：(1) 鈣能夠與次級膽酸以及離子化的脂肪酸結合，形成惰性物質，減少後二者與腸腔的接觸，並起到抗炎作用；(2) 直接作用於細胞周期，減少細胞增殖，促進細胞分化，促進異變細胞凋亡。綜上所述，低鈣攝入者及 CRC 高危人群，應通過食用低飽和脂肪酸含量的奶製品，如低脂牛奶、乳酪或酸奶，以增加鈣攝人。

3．咖啡：咖啡可降低 CRC 風險，但在現有的各研究結果中，其作用的力度差距很大。有研究表明，僅當調整吸煙及飲酒因素後，咖啡才在每天飲用 4 杯以上的女性中有微弱的保護作用；而另有報道則顯示，咖啡對於 CRC 的發生呈明顯負相關。一般認為咖啡因是 CRC 預防作用中的關鍵物質。

它能與機體內抗腫瘤細胞因子相互作用，從而能抑制腫瘤細胞 DNA 合成、抑制 DNA 潛在致死性修復、釋放 G2 阻遏等，並由此降低腫瘤發病率。而咖啡中的綠原酸及消化纖維（包括類黑精），能增加結腸動力，維持腸腔抗氧化狀態。

結合其他相關物質，咖啡能夠防止細胞變異，抗氧化，減少膽汁酸分泌入結腸，並能通過咖啡醇及咖啡白酯消除多種致癌物質。咖啡還能影響腸道功能，如改變腸道菌群、排便習慣、維持腸腔內還原性環境。

四、維生素及微量營養物質

1．維生素 D：在緯度高、維生素 D 水平相對偏低的地區，結直腸癌常常高發，這從側面印證了維生素 D 對於 CRC 的預防作用。維生素 D 可通過細胞信號傳導途徑及基因轉錄調解起到抗異常增殖和促進分化的作用。現對於維生素 D 的 CRC 預防作用基本達到共識，但是最佳的補充劑量仍缺乏相關數據支持。目前關於維生素 D 的劑效作用有待更多研究進一步探索。

2．葉酸：葉酸的保護作用最早是在一大型前瞻性隊列研究中發現的。根據目前研究結果，似只有食物中的葉酸才與結直腸腫瘤存在關係，而且相關研究證據並不充足。此外，葉酸的作用是和其他甲基供體（如蛋氨酸）以及甲基消耗物質（如酒精）等相關的。因此，葉酸的單獨作用往往很難研究。

葉酸鹽和葉酸都在內源性代謝中轉化為 5- 甲基四氫葉酸，後者進入一碳循環並作為主要的甲基供體為 DNA 核苷酸合成提供原料。DNA 的高甲基化或低甲基化都是癌症發生的早期標誌。當葉酸攝入不充足時，容易出現尿嘧啶的錯配、DNA 錯誤修復及表觀遺傳學變異（如低甲基化）等，引發 DNA 損傷，從而導致結直腸癌變。

近期有分析表明，攝人超過平均量的食物葉酸能降低 8% 的 CRC 發生風險。但也有 3 篇基於隨機對照試驗的薈萃分析顯示，補充葉酸對於結直腸腺瘤沒有保護作用，甚至有證據表明葉酸可能導致新生物形成。

因此，有學者推測葉酸在腫瘤形成的不同階段有不同的作用：在初期缺乏葉酸會增加成癌的風險，而當進入進展期時，過多的葉酸反而會為異常增殖推波助瀾。由於葉酸可能存在的雙重作用，在什麼年齡、怎樣的狀態下開始補充葉酸，就成為值得探討的問題。

3．硒：硒的攝人與結腸癌的病死率呈負相關。根據包含 3 個隨機對照試驗的分析結果顯示，硒的最高攝人量組，相比於最低攝人量組，能降低 33% 的結直腸息肉發生率。硒進人人體後會形成含硒代半胱氨酸 (Sec) 的特殊蛋白 SEP，該物質被認為與硒的抗腫瘤作用相關。

SEP 能夠通過激活 P53，增強其基因修復功能，保護 DNA 避免氧化損傷，誘導細胞凋亡，並在免疫系統和胰島素信號傳導中均發揮作用。SEP 的氧化還原能力也使它在炎症的發生，尤其是環氧合酶 2 途徑中發揮重要的信號傳導作用。但服用硒存在副作用，包括增加糖尿病發生率等。因此，目前在不缺乏硒的人群中，並不提倡對其補硒。

五、魚類飲食

大量攝人魚肉和 CRC 發生的相關性，既往研究中的結論不一。魚肉中富含維生素 D3，且富含具有抗炎作用的 n-3 多不飽和脂肪酸 (PUFAs)，上述物質在實驗室研究中均被證明能預防結直腸癌。

最近有包含 22 個前瞻性研究和 19 個病例對照研究的薈萃分析表明，大量食用魚肉能降低 CRC 總發生風險 12%(OR：0. 88，95% CI:O.8 -0. 95)，但結果的信度和力度在僅統計前瞻性研究時減弱。因而魚類飲食可能與 CRC 發生相關，但仍需要更多的證據支持其相關性。

六、多酚及其他

多酚類物質在果蔬及綠茶等飲品中多見。這些化合物能夠作用於多種細胞周期特異性蛋白，主要作用於 G1/s 及 G2/M 調控點導致細胞周期捕獲和凋亡等，從而調節細胞生長；能在不產生細胞毒性的情況下，經由核轉錄因子 (NF)-KB、GFR/Ras/MAPK 等途徑抑制增殖，同時也能阻止腫瘤相關新生血管生成以及腫瘤轉移；此外，多酚類物質存在羥基，使其存在抗炎及抗氧化等作用。

多酚的作用主要在 CRC 的體外細胞株上取得了研究成果，但是人體試驗未得到證實。此外，任何可能與炎症通路相關的食物及營養元素，皆可能與 CRC 發生相關。如印度咖喱中的薑黃，藍色及紅色水果中的花青素類化合物等，均被報道可能與 CRC 預防相關。

七、結論與展望

結直腸癌的發生是一個內因與外因結合過程：而相比之下，後者對 CRC 發生髮揮著更不容忽視的作用，且更易控制。面對我國 CRC 發病及病死率不斷上升，相關醫療及社會資源損失持續增加的今天，本著三級預防的理念，明確 CRC 相關危險因素，提出合理的飲食結構指導，將有利於從源頭上減少 CRC 發病風險。

然而，目前飲食因素的相關研究存在諸多局限性，其中包括：(1) 飲食成分一般都是研究對象自己敘述的，容易產生回憶誤差；(2) 單一營養物質對於腫瘤的形成作用可能很小，需要大人群標本進行研究才能得出更加可靠的結果：同時食物所含營養物質複雜，相互存在聯合作用；

(3) 大型隨機對照試驗耗費大，一般多為前瞻性隊列研究等，這些研究方式容易產生難以控制的偏差等問題；(4) 由於人種、基因、飲食結構、食物添加劑等不同，歐美文獻結論可能與我國情況不符：而我國樣本量大且設計完善的相關研究明顯缺乏。

針對上述問題，必要的人力、物力投入是不能避免的。可在多地、多醫院設置多中心聯合流行病學調查，設計符合中國國情的統一飲食調查問卷，有計劃地完善相關疾病病人資料，並進行後續隨訪。在實驗設計方面，飲食相關因素的分類最好與現實食物大分類相符，以便指導人群調整飲食。

食物含量過少且存在範圍不明確的物質，如多酚往往易與其他物質同時存在，難以判明其作用效果有無及強弱，且易出現人群回憶誤差。期望今後能從更廣、更深的角度對環境因素與 CRC 的關係進行探討，為積極調整合理的膳食結構、提供正確的生活指導及防治 CRC 發生，提供科學理論支持。

文章摘自《中華醫學雜誌》2014 年 7 月 8 日第 94 卷第 26 期 P2069 - 2071

文章作者：陳辰 房靜遠

編輯： journal003