《苯磺酸氨氯地平臨床應用中國專家建議書》（CLASSIC）

《苯磺酸氨氯地平臨床應用中國專家建議書》（CLASSIC）前言 高血壓是最常見的心、腦血管病危險因素。根據中國成年人群高血壓患病率調查資料(2002-2003年)，中國大陸18.8%，台灣24.9%(男)，18.2%(女)，估計總患病人數超過1.6億(佔全球人口1/6)，2025年時將高達2.5億。中國高血壓人群的特點：最主要的併發症是腦卒中；老年人占的比例較高；與攝鹽量或飲食鈉/鉀比值關係密切，約60%患者屬於鹽敏感型；較多男性患者有嗜酒行為。 高血壓又是可控制的危險因素，隨機對照臨床試驗以及薈萃分析證明，降壓治療可顯著減少心、腦血管病發生率和死亡率。在中國大陸進行的臨床研究，Syst-China、STONE、CNIT和FEVER等也證實，長期有效控制血壓能夠顯著減少高血壓患者以腦卒中為主的心血管危險。因此，降壓治療已經成為預防心、腦血管病的重要策略，血壓控制達標是整個降壓治療策略的核心。然而，目前我國兩岸三地高血壓患者的血壓控制狀況並不令人滿意，中國大陸2002年部分地區抽樣調查的資料顯示，無論北方或南方，無論城市或農村，高血壓患者的血壓控制率均低於10%。儘管在大陸少數大城市和台灣、香港地區高血壓患者的血壓控制率可以達到20%-30%，但是與循證研究達到的50%-60%血壓控制率相比，差距依然很大。 高血壓的發病機理涉及諸多方面，但是從血液動力學角度總外周血管阻力增高是最主要的共同特徵。鈣通道阻滯劑(calcium channel blocker，以下簡稱CCB)，又稱鈣拮抗劑(calciumantagonist)，由於能有效地降低總外周血管阻力，20世紀80年代起即已成為廣泛應用的降壓藥物。根據藥物核心分子結構和作用於L型鈣通道不同的亞單位，鈣通道阻滯劑可分為二氫吡啶類和非二氫吡啶類。二氫吡啶類鈣通道阻滯劑降壓作用起效迅速，降壓療效較強，一般能降低血壓10%-15%，劑量與療效呈正相關關係，療效的個體差異較小，與其它類型降壓藥物聯合治療能明顯增強降壓作用。CCB較少有禁忌證，對血脂、血糖等代謝無明顯影響，長期控制血壓的能力和服藥依從性較好。此外，CCB還具有以下優勢：對老年患者降壓療效較好；高鈉攝入不影響降壓療效；非甾體類抗炎症藥物不干擾降壓作用；對嗜酒患者也有顯著的降壓作用；可用於合併糖尿病、冠心病或外周血管病患者；長期治療時具有抗動脈粥樣硬化作用。由於在降壓治療上的這些特點，CCB是兩岸三地高血壓患者最常用的降壓藥物。在中國大陸、台灣與香港地區，CCB使用的比例分別佔全部降壓藥物的41%、36%與46%。在二氫吡啶類鈣通道阻滯劑中，苯磺酸氨氯地平又是兩岸三地使用率最高的降壓藥物，在藥品使用統計數據中苯磺酸氨氯地平的處方量占所有降壓藥物的1/5左右。 CCB治療高血壓具有充分的臨床研究證據。以CCB為首選的積極控制血壓方案顯著減少心、腦血管病事件，腦卒中降低尤為明顯；有較高的長期服藥依從性。近年來，一系列苯磺酸氨氯地平與其它種類降壓藥物頭對頭比較的以臨床事件為研究終點的臨床試驗相繼發表，十分引人注目，例如ALLHAT、VALUE、CAMELOT和ASCOT等。這些臨床試驗的結果證明，苯磺酸氨氯地平不僅有明顯的降壓療效優勢，能更有效地減少心、腦血管併發症，而且在不同的患者群(冠心病、糖尿病、高齡老年人、不同種族)能獲得同樣的結果。這些臨床試驗顯示了苯磺酸氨氯地平豐富的循證證據，進一步強化了苯磺酸氨氯地平的臨床地位，同時建立起以苯磺酸氨氯地平為基礎的聯合降壓治療模式，具有重要的臨床意義。 由於苯磺酸氨氯地平具有堅實的循證證據，又長期被兩岸三地高血壓患者廣泛使用，中國大陸、台灣和香港地區部分臨床心血管病、腦血管病、內分泌疾病、腎臟病和流行病學專家經過多次討論，達成共識，認為隨著社會經濟和醫學進展，降壓治療需要優化治療方案和藥物，有必要進一步推動苯磺酸氨氯地平的更合理的應用。因此，為了改善血壓控制達標率，推動建立適合多數中國高血壓患者的優化降壓治療方案，更有成效地減少腦卒中與冠心病併發症，參與討論的專家提出本建議書。在本建議書中，將簡要複習苯磺酸氨氯地平的藥理學和臨床研究資料，系統評述苯磺酸氨氯地平前瞻性隨機對照臨床試驗，根據已有的循證證據和降壓治療發展趨勢，提出積極推廣和合理使用苯磺酸氨氯地平的建議。 藥理機制和葯代學特點 二氫吡啶類CCB的作用機理主要通過與血管平滑肌細胞膜L型鈣通道α1亞單位特異性結合，阻滯細胞外鈣離子經電壓依賴性L型鈣通道進入血管平滑肌細胞內，減弱興奮收縮耦聯，從而降低阻力血管的收縮反應性。 二氫吡啶類CCB具有高度的血管選擇性，不影響竇房結功能、房室傳導和心肌收縮力。根據藥物作用持續時間，CCB可分為短效和長效。長效CCB包括長半衰期藥物，例如苯磺酸氨氯地平(Amlodipine)；脂溶性膜控型藥物，例如拉西地平(Lacidipine)和樂卡地平(lercanidipine)；緩釋或控釋製劑，例如非洛地平緩釋片、硝苯地平控釋片。 苯磺酸氨氯地平屬於第三代二氫吡啶類CCB。苯磺酸氨氯地平與第一代二氫吡啶類CCB硝苯地平在分子結構上有兩點顯著差別，即氯離子取代了硝基，並且在二氫吡啶環的側鏈上有一個鹼性氨基。苯磺酸氨氯地平的分子側鏈帶正電荷，與帶負電荷的細胞膜結合。離體藥理實驗表明，清洗6小時後仍有50%以上苯磺酸氨氯地平與L-型鈣通道結合，所以能持久地發揮阻滯血管平滑肌細胞鈣通道的作用。 苯磺酸氨氯地平具有水、脂雙重溶解特性。苯磺酸氨氯地平的葯代學特點：口服後緩慢吸收，6-12小時達到血葯高峰濃度(8-12ng/ml)；生物利用度較高，達64-90%，而且不受進食影響；分布容積較大(21L/kg)；血漿半衰期長達30-50小時[1]。苯磺酸氨氯地平在體內90%通過肝臟廣泛代謝為無活性的代謝物，10%以原型藥物經腎臟排泄，腎功能不全時不需要減少劑量。苯磺酸氨氯地平5mg每天1次連續給葯7-8天後，吸收與消除達到動態平衡，血漿藥物濃度處在穩定狀態（6-8ng/ml）。葯代動力學測試結果顯示，苯磺酸氨氯地平連續給葯14天血葯濃度仍保持在同一水平，體內不會產生藥物蓄積。血漿蛋白結合率約為97.5%，血液透析及腹膜透析不影響苯磺酸氨氯地平的血葯濃度。未發現苯磺酸氨氯地平與其它藥物有明顯藥物之間相互作用的報道。 目前尚無證據表明，左旋苯磺酸氨氯地平或馬來酸氨氯地平等其它類似化合物與苯磺酸氨氯地平有完全相同的藥理作用。 臨床降壓特點 苯磺酸氨氯地平降壓作用起效和緩，服藥後1-2周內逐漸起效，6-8周時降壓作用最大。由於苯磺酸氨氯地平起效和緩，因此不產生明顯反射性交感激活作用。苯磺酸氨氯地平降壓作用平穩持久，降壓效應谷峰比（T/P）達67%左右，而且個體差異較小，幾乎所有患者的T/P比值均大於50%[2]。即使漏服藥物，苯磺酸氨氯地平仍可維持谷效應時的降壓作用，甚至長達48小時，48小時T/P比值55%[3]。苯磺酸氨氯地平超長效的特點既來自於血漿半衰期長，又來自於與L-型鈣通道較持久的結合，這種特點優於其它短效二氫吡啶鈣拮抗劑的緩釋或控釋製劑。 苯磺酸氨氯地平降壓作用較強。在比較不同種類降壓藥物降壓療效的TOMHS研究中，苯磺酸氨氯地平的降壓幅度最大，收縮壓平均下降14.1mmHg，舒張壓平均下降12.2mmHg[4]。在重度高血壓患者研究中，苯磺酸氨氯地平顯示強力降壓療效，收縮壓平均下降29mmHg，舒張壓平均下降17mmHg[5]。苯磺酸氨氯地平不僅短期內降壓作用較強，而且能長期持久地控制血壓，與其它種類降壓藥物相比具有更強的降壓療效，具有更高的血壓控制達標率。ALLHAT、VALUE及ASCOT等長期臨床試驗均證實，在長達4-6年的隨訪過程中，以苯磺酸氨氯地平為基礎的降壓治療方案，無論降低診室收縮壓還是舒張壓，或者血壓控制達標率，均顯著優於以ACEI賴諾普利、ARB纈沙坦以及?受體阻滯劑阿替洛爾為基礎的降壓治療方案[6-8]。 苯磺酸氨氯地平還能較有效地控制血壓晨峰。在一項觀察降壓藥物對第2天清晨血壓影響的研究中，苯磺酸氨氯地平能有效降低89%高血壓患者的清晨血壓[9]。經8-12周治療，苯磺酸氨氯地平比ARB纈沙坦顯著降低血壓晨峰[10]。VALUE動態血壓分支研究結果充分顯示，苯磺酸氨氯地平在服藥後20到24小時降低收縮壓作用明顯優於纈沙坦，差別達到2.7 mm Hg（p=0.039）[11]。在降低清晨血壓升高速率方面, 苯磺酸氨氯地平也顯著優於其它長效CCB[12]。 苯磺酸氨氯地平能聯合其它各種種類降壓藥物，包括ACEI、ARB、?受體阻滯劑、噻嗪類利尿劑，甚至非二氫吡啶類鈣拮抗劑，進一步提高降壓療效和改善血壓控制達標率。臨床上苯磺酸氨氯地平與何種其它降壓藥物組成最佳聯合治療，取決於被治療的高血壓人群或合併症、併發症存在的情況。 上述苯磺酸氨氯地平這種強效、長效又平穩控制血壓的特點，有利於阻止或減輕高血壓性心臟和血管病變以及動脈粥樣硬化病變的發生與進展。苯磺酸氨氯地平有效控制血壓晨峰的特點，有助於顯著減少觸發心、腦血管併發症發生的機率。 不良反應 由於苯磺酸氨氯地平起效和緩，作用平穩，反射性交感激活程度很低，因此總體上不良反應相對較少和較輕。其它二氫吡啶類CCB常見的不良反應，如頭痛、面紅、心動過速等，在苯磺酸氨氯地賓士療中很少或很輕。最常見的不良反應是下肢水腫和輕度乏力[13]。也有發生過敏性皮疹和牙齦增生的報道，但較少見。苯磺酸氨氯地平的不良反應發生率和嚴重程度與劑量有關，例如下肢水腫的發生率，根據11000例臨床調查資料，5mg劑量時3.0%，10mg劑量時10.8%[14]。下肢水腫發生機理可能是因為微動脈與微靜脈擴張程度不相同，而不是體內水鈉瀦留，因此聯合ACEI 或ARB治療能明顯減少和減輕下肢水腫。 苯磺酸氨氯地平對糖、脂、尿酸代謝和電解質均無影響。在老年人和糖尿病、冠心病、腎功能不全患者，均可安全使用；PRAISE研究顯示苯磺酸氨氯地平在心力衰竭患者不增加心血管病事件和死亡率，需要時也可以安全使用[15]。 由於苯磺酸氨氯地平較少和較輕的不良反應，使其在長期治療過程中具有較高的服藥依從性和治療持續性。在TOMHS研究的4年治療期間，治療持續性以苯磺酸氨氯地平最高(83%)，並且在統計學上顯著高於其它降壓藥物[4]。在ALLHAT研究中，相對於氯噻酮和賴諾普利，不依從治療的患者比例自始至終以苯磺酸氨氯地平最低(3-7%)[6]。較高的服藥依從性和治療持續性，以及強效、長效降壓能力，與苯磺酸氨氯地平較高的血壓控制達標率和循證證據優勢有密切關係。 靶器官保護作用 抗動脈粥樣硬化作用 苯磺酸氨氯地平能有效阻遏動脈粥樣硬化早期病變的發生與進展。在PREVENT研究中，採用二維超聲技術，觀察苯磺酸氨氯地平與安慰劑治療冠心病患者的頸總動脈內膜中層厚度(CCA-IMT)變化，發現苯磺酸氨氯地平組頸動脈CCA-IMT平均減少0.013mm，安慰劑組平均增加0.033mm，兩組之間有非常顯著差異(p=0.007)[16]。苯磺酸氨氯地平還是唯一採用血管腔內超聲技術(IVUS)顯示能有效阻遏和消退冠狀動脈粥樣斑塊的降壓藥物。在CAMELOT/NORMALISE研究中，苯磺酸氨氯地平組未見粥樣斑塊體積有統計學意義的增加，與安慰劑組粥樣斑塊體積明顯增加之間有顯著性差異[17]。NORMALISE研究的亞組分析進一步揭示，整個治療過程中收縮壓嚴格控制在120mmHg以下的患者，冠狀動脈粥樣斑塊體積甚至發生顯著性消退(-4.6±2.6mm3, p<0.001)[18]。平穩、持久、高質量的降壓作用，抗氧化，改善動脈內皮功能，抑制血管平滑肌細胞增殖與遊走，可能是苯磺酸氨氯地平能有效阻遏動脈粥樣硬化病變進展的主要機制。 逆轉左心室肥厚作用 苯磺酸氨氯地平能有效逆轉高血壓性左心室肥厚和改善心臟舒張功能。在ELVERA研究中，比較苯磺酸氨氯地平與賴諾普利對老年高血壓患者超聲心動圖左心室重量指數以及舒張功能的影響，經過2年治療，苯磺酸氨氯地平組顯著降低左心室重量指數21.8%，明顯改善左心室舒張功能，並與賴諾普利組無顯著性差異[19]。 改善動脈彈性作用 苯磺酸氨氯地平能有效改善大動脈和小動脈的彈性功能。在一項評價苯磺酸氨氯地平和阿托伐他汀單葯或聯合短期(8周)治療高血壓合併血脂異常患者對大動脈彈性指數(C1)和小動脈彈性指數(C2)影響的研究(AVALON-AWC)中，雖然阿托伐他汀在短期治療後C1與C2無顯著改變，但是發現苯磺酸氨氯地平在治療後，C1與C2顯著升高10.1%與11.6%，聯合治療後C2進一步改善，升高19.6% （p<0.0001）。ASCOT-CAFE研究顯示，苯磺酸氨氯地平為基礎的治療方案與阿替洛爾為基礎的治療治療方案在肱動脈收縮壓下降相同的情況下，前者降低中心動脈收縮壓的幅度更大，平均差值為4.3mmHg (p<0.0001)，而且兩組間的差別在6年治療過程中持續存在[20]。這個結果既反映阿替洛爾在未擴張外周血管情況下顯著減慢心率，導致中心動脈收縮壓下降不足，也反映苯磺酸氨氯地平為基礎治療方案改善動脈彈性，擴張外周微血管，從而能有效降低中心動脈收縮壓。 腎臟保護作用苯磺酸氨氯地平不僅能預防腎臟毒性藥物(環孢素、二性黴素等)、造影劑和輻射引起的腎臟損害或急性腎功能衰竭，而且對長期高血壓所致的腎臟缺血性損害具有保護作用，延緩腎小球濾過率下降的速度。在ALLHAT研究中，不管基線時eGFR的水平在90 ml/min以上、90-60 ml/min，還是60 ml/min以下，苯磺酸氨氯地平組在整個治療期間的eGFR均顯著高於賴諾普利組和氯噻酮組（p<0.001）[21]。在VALUE研究中，與纈沙坦組相比，苯磺酸氨氯地平組腎功能損害的發生率顯著較低，纈沙坦組腎功能損害發生的危險是苯磺酸氨氯地平組的1.41倍(1.17-1.40, p<0.001)[22]。對於慢性腎臟病和蛋白尿為主的腎病患者，在ACEI 或ARB治療的基礎上，聯合苯磺酸氨氯地平能進一步減少尿蛋白量和延緩腎功能惡化。 循證證據 一系列前瞻性隨機對照臨床試驗提供了苯磺酸氨氯地平降壓治療豐富的循證證據，主要包括ALLHAT(2002)，VALUE(2004)，CAMELOT(2004)，ASCOT-BPLA(2005)和CASE-J(2006)。這些臨床研究規模大，研究人群包括合併多種心血管危險因素或已有心、腦血管併發症的高血壓患者、冠心病患者、糖尿病患者；研究經費既有企業資助，也有政府資助。 ALLHAT研究結果顯示苯磺酸氨氯地平長期治療與傳統降壓藥物一樣可顯著降低心肌梗死、腦卒中等心腦血管事件，腦卒中發生的危險甚至比利尿劑還低了7%[6]。ALLHAT研究結果還強化了苯磺酸氨氯地平的安全性，苯磺酸氨氯地平在心臟、癌症、消化道出血、腎功能等方面是安全的，並且在不同的患者群(冠心病、糖尿病、高齡老年人、不同種族)得到了同樣結果。苯磺酸氨氯地平與ACEI賴諾普利頭對頭比較的結果，顯示在減少腦卒中和多種心血管疾病(外周動脈疾病、需住院治療的心絞痛等)，以及避免消化道出血或血管神經性水腫方面，苯磺酸氨氯地平總體上顯著優於賴諾普利[23]。 VALUE試驗的結果顯示，主要終點致死與非致死性心臟事件在兩組之間無統計學顯著性，但苯磺酸氨氯地平組心肌梗死發生率比纈沙坦組顯著降低19%[7]。VALUE研究顯示，兩組血壓水平下降並不相同，纈沙坦組收縮壓在治療過程中始終比氨氯地平組高2mmHg，在治療開始的2個月內甚至高4.2mmHg，即使在整個治療過程中使用了較多聯合用藥（利尿劑、β受體阻滯劑等），也未能使血壓下降幅度達到一致。無論纈沙坦組或苯磺酸氨氯地平組，血壓達標病人均比未達標病人更多地減少心血管事件發生率。因此，VALUE試驗的實際價值和臨床意義是，更有效地控制血壓並使血壓達標，對減少心血管病事件十分重要；不同降壓治療方案在降壓療效和血壓控制達標率方面存在差異，尤其在治療早期。 CAMELOT[24]試驗在治療基礎上的冠狀動脈粥樣硬化病變患者，觀察並比較苯磺酸氨氯地平、ACE抑製劑依那普利或安慰劑對複合心血管病終點事件的影響,結果顯示苯磺酸氨氯地平能進一步有效地改善病情進展，比安慰劑組顯著減少心血管病事件31%(p<0.003)。苯磺酸氨氯地賓士療穩定性冠心病，不僅適用於血壓升高患者，而且適用於血壓已經控制的患者(SBP<130mmHg)。CAMELOT試驗還顯示，苯磺酸氨氯地平聯合他汀類(阿托伐他汀)在治療穩定性冠心病改善預後方面有協同疊加作用。 ASCOT-BPA試驗的目的是在有多種心血管危險因素的高血壓患者(剔除臨床冠心病)中,比較苯磺酸氨氯地平±培哚普利(需要時加用)與阿替洛爾±苄氟噻嗪(需要時加用)長期治療對非致死性心肌梗死和致死性冠心病事件的預防效果。ASCOT-BPLA試驗因為阿替洛爾組有顯著較高的心血管病死亡率和總死亡率而提前中止，顯示苯磺酸氨氯地平組在心、腦血管病多項終點事件上有顯著意義的下降[8]。亞組分析表明，女性、肥胖、吸煙、糖尿病、老年人、左心室肥厚、代謝綜合征、腎功能不全或有血管病史的患者均顯示同樣結果。在治療過程中，因不良反應而中止治療的百分率雖然兩組相同，但是苯磺酸氨氯地平組嚴重不良反應事件中止率顯著低於阿替洛爾組。因此，根據ASCOT-BPLA研究結果可以得出以下重要結論：在合併多種心血管危險因素的高血壓患者中，苯磺酸氨氯地平為基礎的治療方案在控制血壓、影響心血管危險因素、不良反應中止治療和減少心腦血管病、總死亡率和新發糖尿病上全面、綜合地優於阿替洛爾為基礎的治療方案，苯磺酸氨氯地平 ± 培哚普利是一種優化選擇。ASCOT-BPLA研究將降壓治療策略的研究推向優化聯合治療方案的方向，開創了不同聯合治療方案進行比較並獲得成功的先例。 CASE-J試驗在高危高血壓患者中頭對頭比較ARB坎地沙坦與苯磺酸氨氯地平降壓治療對心、腦血管病發生率和死亡率的影響，入選人群和試驗設計與VALUE研究相類似，結果顯示苯磺酸氨氯地平組血壓控制較好，心、腦血管病複合終點事件發生率無顯著性差異(HR=1.01, 95% CI 0.79-1.28, P=0.969)[25]。研究結果再次證實在高危高血壓患者中降壓治療減少心血管事件的益處主要來自血壓下降。 在上述對照臨床試驗基礎上，薈萃分析進一步證實苯磺酸氨氯地平比其它類型降壓藥物能更有效地減少高血壓的兩種最主要併發症，即心肌梗死和腦卒中[26-27]。薈萃分析顯示，苯磺酸氨氯地平預防腦卒中的作用比利尿劑/?受體阻滯劑強14%(P=0.002)，比ACEI強18%(P=0.004)。苯磺酸氨氯地平與ARB直接對比的薈萃分析顯示，苯磺酸氨氯地平預防腦卒中的優勢也達16%(P=0.02)。薈萃分析顯示，苯磺酸氨氯地平預防冠心病事件的作用與利尿劑/?受體阻滯劑和ACEI相似，苯磺酸氨氯地平與ARB相比預防心肌梗死具有17%的優勢（P=0.01）。 因此，在迄今所有頭對頭比較的臨床治療試驗中，以苯磺酸氨氯地平為基礎的降壓治療方案在高血壓治療預防腦卒中和心肌梗死方面具有明顯循證優勢。苯磺酸氨氯地平平穩、持久、高質量的降壓作用，良好的安全性和治療持續性,以及有效阻遏動脈粥樣硬化病變進展等綜合優點，是苯磺酸氨氯地平取得循證優勢的主要原因。 臨床應用建議 （一）治療對象：苯磺酸氨氯地平適用於所有高血壓患者，無絕對禁忌症，除了對苯磺酸氨氯地平有過敏反應或不能耐受治療者外。在老年人收縮期高血壓、左心室肥厚、頸動脈或冠狀動脈粥樣硬化、穩定性心絞痛、腦卒中病史、外周血管病和代謝綜合征患者，苯磺酸氨氯地平可作為優先選擇的藥物。 (二)治療方法：初始治療時使用5mg劑量，每日1次，需要時可以2周後將劑量遞增到10mg。維持治療時通常使用5-10mg劑量，每日1次。給葯時間無硬性規定，一般以早晨起床後服用較為適宜，有利於控制整個24小時和白晝時段的血壓水平。部分患者也可以晚上臨睡前服用，有利於增強對血壓晨峰的控制。 可以與其它藥物一起服用，例如他汀或阿斯匹林。 (三)治療方案：大部分患者需要聯合治療。血壓升高水平2級以上或心血管高危患者，初始就可以採用聯合治療。氨氯地平與b-阻滯劑聯合適宜於病程相對較短的中、青年交感活性亢進患者，合併冠心病心絞痛患者；氨氯地平與ACEI或ARB聯合適宜於病程相對較長的老年患者，有多種心血管危險因素患者，合併糖尿病或代謝綜合征患者。採用上述治療方案血壓控制仍未達標患者，可以進一步聯合小劑量噻嗪類利尿劑。經過三種藥物充分劑量聯合治療仍然未能有效控制血壓的患者，應積極尋找原因，按照難治頑固性高血壓進行處理。 (四)治療隨訪：初始治療患者，一般應該每2周或者根據需要進行隨訪，調整治療方案和處理不良反應；經過治療血壓控制達標患者，應維持治療方案，可以每4周或更長時間進行隨訪。判斷血壓是否獲得控制，應觀察較長一段時間的血壓總體或平均水平，以及靶器官損害的進展狀況，不應根據少數幾次血壓讀數輕易更動治療藥物和劑量。不要隨意停止治療或頻繁改變治療方案，這是治療是否有成效的關鍵!在長期治療過程中，患者的依從性和治療的持續性對血壓控制達標十分重要，可以採取以下措施：醫師與患者之間保持經常性的良好溝通；讓患者和家屬知道治療計劃；鼓勵患者在家中自測血壓。 (五)不良反應處理：少數患者尤其年輕女性，在開始治療的數天內可能出現頭痛、面紅、心動過速等不良反應，通常在繼續治療後減輕或消失，部分患者可聯合β阻滯劑治療來抵消這些不良反應。下肢水腫的發生往往較晚，一般在治療4-8周後，多見於中年女性，可採用睡眠時抬高下肢，或聯合ACEI 或ARB治療減少和減輕下肢水腫。如果發生過敏性皮疹和牙齦增生，需要停葯。參考文獻[1] 絡活喜產品說明書[2] Meredith PA, et al. 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